Warum lässt Parkinson den Geruchssinn schwinden, und wie früh beginnt das?

Warum verliert man den Geruchssinn, und wie viele Jahre im Voraus geschieht das?

Körperliche Gewebeschäden und gestörte Verschaltungen im Gehirn verursachen den frühen Geruchsverlust. Autopsiearbeiten des Neuropathologen Hawkes zeigten einen deutlichen Verlust von Nervenzellen im vorderen Riechkern, einer primären Hirnstruktur der Geruchsverarbeitung. Bei lebenden Patientinnen und Patienten zeigt die funktionelle Magnetresonanztomographie eine gestörte Signalkonnektivität in den primären und sekundären Riechnetzwerken. Die Diffusionsbildgebung, ein Verfahren zur Darstellung mikrostruktureller Schäden, zeigt, dass sich dieser Schaden über die eigentlichen Riechbahnen hinaus in Faserbündel wie den Fasciculus uncinatus und den unteren fronto-okzipitalen Fasciculus ausbreitet.

Der Geruchsverlust tritt typischerweise 3 bis 17 Jahre vor den Bewegungssymptomen auf. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2019 über 7 prospektive Studien am Menschen, die 3 272 Teilnehmende mit Hyposmie, einem verminderten Riechvermögen, begleiteten, verzeichnete 176 neue Parkinson-Diagnosen. Menschen mit Hyposmie hatten ein 3,84-fach höheres Risiko, Parkinson zu entwickeln, als Menschen mit normalem Geruchssinn. In einer der eingeschlossenen Studien, von Ross und Kollegen, ging die Hyposmie der klinischen motorischen Diagnose bei Männern um mindestens 4 Jahre voraus. In der Studie Parkinson's Associated Risk Syndrome durchlief eine angereicherte Untergruppe von 185 Teilnehmenden mit Hyposmie die Untersuchungen, und 25 entwickelten über durchschnittlich 6,3 Jahre Parkinson.

Der genaue zeitliche Ablauf bleibt unsicher, weil die Langzeitstudien sich widersprechen. Untergruppenanalysen der Metaanalyse von 2019 fanden, dass prospektive Studien mit 5 bis 10 Jahren Nachbeobachtung eine geringe Streuung zeigten, während Studien über mehr als 10 Jahre in ihren Befunden erheblich auseinandergingen. Eine Metaanalyse von Längsschnittstudien aus dem Jahr 2021 von Janssen Daalen und Kollegen berichtete, dass der Zusammenhang zwischen Geruchsverlust und neu auftretendem Parkinson in Kohorten mit kürzerer Nachbeobachtung am stärksten war und schwächer wurde, je länger die Zeit zwischen Geruchstest und Diagnose war.

Warum zeigt sich der Schaden im Riechsystem vor den Bewegungszentren?

Abnorme Eiweißklumpen sammeln sich im allerfrühesten Stadium der Krankheit in den Riechbahnen an. Nach der Braak-Einteilung, einem Klassifikationssystem, das die Ausbreitung der Pathologie über sechs aufeinanderfolgende Stadien verfolgt, erscheinen die abnormen Eiweißablagerungen, die Lewy-Pathologie, die für die Krankheit typischen Eiweißklumpen, bereits in Stadium 1 im Riechkolben. Eine Autopsiestudie an Menschen mit Parkinson von Hawkes und Kollegen zeigte einen deutlichen Zellverlust im vorderen Riechkern, was belegt, dass die frühe Eiweißansammlung mit körperlichem Schaden einhergeht. Zudem fand eine Metaanalyse aus dem Jahr 2016 über 6 Fall-Kontroll-Studien mit 216 Patientinnen und Patienten und 175 Kontrollpersonen, dass das Volumen des Riechkolbens bei Erkrankten beidseitig deutlich verkleinert war.

Wo dieser Schaden tatsächlich seinen Ursprung hat, ist ungeklärt. Nach der Dual-Hit-Hypothese dringen Krankheitserreger aus der Umwelt sowohl über die Nase als auch über den Darm in den Körper ein und lösen an beiden Orten gleichzeitig eine abnorme Eiweißfaltung aus. Ein neueres Konzept, „body-first“ gegen „brain-first“, ein Modell, das für Parkinson zwei verschiedene Ausgangspunkte annimmt, legt jedoch nahe, dass die Nase nicht immer die Quelle ist.

Die Krankheit kann bei verschiedenen Patientengruppen völlig getrennte Wege nehmen. Beim Subtyp „body-first“ beginnt die Pathologie im enterischen Nervensystem, dem Nervengeflecht, das den Darm steuert, und wandert über den Vagusnerv aufwärts, sodass der Riechkolben früh selten beteiligt ist. Beim Subtyp „brain-first“ dagegen beginnt die Krankheit im zentralen System selbst und breitet sich über den Riechkolben hinab bis zur Substantia nigra aus, der Hirnregion, die hauptsächlich für die Dopaminproduktion zuständig ist. Eine kleine Studie mit einem Seed-Amplifikationstest, einem Labortest, der winzige Mengen fehlgefalteten Proteins nachweist, untersuchte Proben aus Hautbiopsien und aus der Nasenhöhle, um diese beiden getrennten Ausbreitungswege zu stützen.

Wird der Geruchssinn schlechter, während die anderen Symptome fortschreiten?

Ihr Geruchssinn verschlechtert sich nicht weiter, sobald Sie die Parkinson-Diagnose erhalten haben. Der Geruchsverlust scheint früh einzutreten und dann stabil zu bleiben, ohne bedeutsamen Zusammenhang damit, wie lange jemand die Krankheit hat oder wie schwer die Bewegungssymptome geworden sind. Das deutet darauf hin, dass die Riechfunktion ein Plateau erreicht, statt im Gleichschritt mit der fortlaufenden klinischen Verschlechterung abzunehmen.

Große Übersichten der vorhandenen Studien zeigen, dass die Krankheitsdauer die Ergebnisse von Geruchstests nicht beeinflusst. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2021 über 125 Querschnittstudien, die verschiedene Personengruppen zu einem einzigen Zeitpunkt untersuchen, wertete Daten von 6 593 Menschen mit Parkinson und 8 731 gesunden Kontrollpersonen aus. Als die Forschenden diese Teilnehmenden danach gruppierten, wie viele Jahre sie mit der Krankheit lebten, fanden sie keine signifikanten Unterschiede in den Geruchstestleistungen. Ebenso kam eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2018 über 27 Studien zu dem Schluss, dass Geruchsidentifikationstests Ergebnisse liefern, die sowohl von der Krankheitsdauer als auch vom motorischen Schweregrad unabhängig sind.

Der Vergleich verschiedener Patientengruppen bestätigt, dass der Geruchsverlust ein Plateau erreicht. Eine Studie aus dem Jahr 2016 verglich Patientinnen und Patienten der Kohorte Tracking Parkinson's mit denen der Kohorte Oxford Discovery, wobei 837 Personen einen Geruchsidentifikationstest mit 16 Düften absolvierten. Die Gruppe Oxford Discovery lebte schon länger mit der Krankheit und hatte einen höheren motorischen Schweregrad. Trotz dieser Unterschiede gab es keinen statistischen Hinweis auf einen Unterschied in ihren Geruchstestwerten, mit einem nicht signifikanten Wahrscheinlichkeitswert von 0,12.

Verliert jeder Mensch mit Parkinson den Geruchssinn?

Zwischen 10 Prozent und 20 Prozent der Menschen mit idiopathischem Parkinson behalten einen normalen Geruchssinn. Eine Metaanalyse von 23 Studien mit 1 957 Parkinson-Patientinnen und -Patienten zeigte, dass die Sensitivität von Geruchstests zur Erkennung der Krankheit bei 79 Prozent lag, das heißt, etwa 20 Prozent der Erkrankten behalten eine normale Funktion. Eine weitere systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse zum Riechkolben, der Hirnstruktur, die Gerüche verarbeitet, bezifferte die Gesamthäufigkeit einer Riechstörung bei Parkinson auf fast 90 Prozent.

Ob der Geruchssinn bei bestimmten genetischen Subtypen erhalten bleibt, hängt davon ab, wo sich die abnormen Proteine ansammeln. Patientinnen und Patienten mit Mutationen in den Genen GBA, LRRK2 oder SNCA zeigen typischerweise eine periphere Synucleinopathie, bei der sich abnorme Ablagerungen des Proteins Alpha-Synuclein in Nerven außerhalb von Gehirn und Rückenmark sammeln. Dagegen haben Patientinnen und Patienten mit Mutationen im Gen PRKN keine periphere Synucleinopathie, und ihnen fehlen diese Alpha-Synuclein-Ablagerungen im Gehirn meist ganz. Während die Varianten GBA, LRRK2 und SNCA mit einer Funktionsstörung der Lysosomen verbunden sind, die das zelluläre Abfallentsorgungssystem beeinträchtigt, ist die Variante PRKN unmittelbar an einer Funktionsstörung der Mitochondrien beteiligt, die die zelluläre Energiegewinnung beeinträchtigt.

Selbst innerhalb genetischer Subtypen ist ein erhaltener Geruchssinn mit einem milderen Krankheitsverlauf verbunden. Eine Studie mit 162 Patientinnen und Patienten mit der Mutation LRRK2 G2019S nutzte einen Identifikationstest mit 40 Düften, um die Träger nach ihrer Riechleistung einzuteilen. Die Forschenden fanden, dass Patientinnen und Patienten in der Kategorie mit der schlechtesten Riechleistung ein früheres Erkrankungsalter und ein schnelleres motorisches Fortschreiten hatten. Ein Großteil unseres Wissens über diese genetischen Kohorten stammt aus selbst ausgefüllten Online-Befragungen, etwa einer Studie mit 6 883 Patientinnen und Patienten aus einer genetischen Datenbank, die weniger genau sind als klinische Untersuchungen vor Ort.

Wenn Sie den Geruchssinn verlieren, wie wahrscheinlich ist es, dass Sie Parkinson entwickeln?

Langfristige Screening-Studien zeigen, dass etwa 13,5 Prozent der älteren Erwachsenen mit objektiv gemessener Hyposmie schließlich Parkinson entwickeln. In der Studie Parkinson Associated Risk Syndrome begleiteten die Forschenden 185 Teilnehmende mit unerklärter Hyposmie, definiert als ein Ergebnis auf oder unter dem 15. Perzentil in einem Geruchsidentifikationstest. Über eine durchschnittliche Nachbeobachtung von 6,3 Jahren gingen 25 dieser 185 Personen in eine Parkinson-Krankheit über, und eine in eine Demenz mit Lewy-Körperchen. Das entspricht einer Gesamtrate des Übergangs in eine klinisch diagnostizierbare Erkrankung von 14 Prozent.

Diese Übergangsraten werden durch eine erhebliche Verzerrung bei der Auswahl geschwächt. Obwohl fast 5 000 Teilnehmende den standardisierten Rubbel-und-Riech-Test mit 40 Düften absolvierten, wurde nur bei 669 eine Hyposmie festgestellt. Von diesen kamen nur 185 zu mindestens einem Nachuntersuchungstermin, das heißt, 484 der ursprünglich hyposmischen Personen nahmen an der Längsschnittbeobachtung nicht teil. Zudem bleibt die Evidenz im großen Maßstab lückenhaft, denn die laufende Parkinson's Progression Markers Initiative sammelt Längsschnittdaten nur zu einer angereicherten Untergruppe von 26 Teilnehmenden mit Hyposmie.

Objektive Tests sind nötig, weil ältere Erwachsene ihren Geruchsverlust nicht verlässlich selbst angeben können. In zusammengeführten Kohorten mit 9 396 Personen gaben von denjenigen, deren objektiver Geruchstest auf oder unter dem 10. Perzentil lag, nur 43 Prozent der Frauen und 52 Prozent der Männer tatsächlich einen verminderten Geruchssinn an. Diese Diskrepanz bedeutet, dass Screening-Programme sich nicht auf einfache Fragebögen verlassen können, um Risikopersonen zu erkennen, was die Durchführbarkeit größerer, langfristiger Screening-Studien einschränkt.

Was das nicht zeigt

Parkinson anhand des Geruchsverlusts vorherzusagen, ist nicht eindeutig belegt. Eine Metaanalyse von sieben prospektiven Studien, die 3 272 Menschen mit Hyposmie und 176 Parkinson-Fälle begleiteten, kam zu dem Schluss, dass der Geruchsverlust kein verlässlicher Prädiktor der Krankheit ist. Dieses Symptom hat eine geringe Spezifität, weil viele andere Erkrankungen einen verminderten Geruchssinn verursachen können.

Geruchstests allein können Parkinson nicht verlässlich von anderen, ähnlich aussehenden neurologischen Erkrankungen unterscheiden. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2026 über 23 Studien mit 1 957 Parkinson-Patientinnen und -Patienten und 462 Personen mit atypischen Parkinson-Syndromen fand, dass Geruchstests allein für eine sichere Diagnose nicht ausreichen. Die meisten der 23 Studien trugen ein hohes Verzerrungsrisiko: Ihnen fehlte eine zufällige Patientenauswahl, sie testeten ohne Verblindung und passten die Schwellenwerte nach der Datenerhebung an, um die Genauigkeit zu maximieren.

Körperliche Veränderungen in Hirnscans sind nicht einheitlich belegt. Eine Metaanalyse von sechs Fall-Kontroll-Studien mit 216 Parkinson-Patientinnen und -Patienten und 175 gesunden Kontrollpersonen ergab widersprüchliche Ergebnisse zum Volumen des Riechkolbens; manche Studien zeigten keinen Unterschied oder sogar größere Riechkolben bei Erkrankten. Ebenso fand eine systematische Übersichtsarbeit über 15 Diffusions-MRT-Studien und 18 funktionelle MRT-Studien der Riechbahnen eine Kluft zwischen dem sichtbaren strukturellen Schaden in den Riechregionen des Gehirns und dem frühen funktionellen Geruchsverlust, den die Patientinnen und Patienten berichten.

Schließlich hat eine neue Studie zu nasalen Biomarkern noch nicht berichtet. Eine als NCT07480187 registrierte klinische Studie ist derzeit eine Studienregistrierung, die mit Biomarkern aus der Riechschleimhaut ein molekulares Profil der Parkinson-Krankheit erstellen will. Weil diese Studie derzeit nur eine Registrierung ist, hat sie noch keine Ergebnisse berichtet.

Diese Evidenz gibt Ihnen eine klare Landkarte, warum Veränderungen des Geruchssinns bei Parkinson früh auftreten und wie sie sich mit der Zeit stabilisieren. Sie können diese Fakten nutzen, um mit Ihrer Fachärztin oder Ihrem Facharzt zu besprechen, ob eine objektive Prüfung des Geruchssinns für Ihre konkreten Symptome sinnvoll ist, statt sich auf Selbsttests oder Vermutungen zu verlassen.