Pourquoi la maladie de Parkinson fait-elle perdre l'odorat, et à quel point cela commence-t-il tôt ?

Pourquoi perd-on l'odorat, et combien d'années à l'avance cela se produit-il ?

Des lésions tissulaires physiques et un câblage perturbé à l'intérieur du cerveau causent la perte précoce de l'odorat. Les travaux d'autopsie du neuropathologiste Hawkes ont montré une perte importante de cellules nerveuses dans le noyau olfactif antérieur, une structure cérébrale primaire du traitement des odeurs. Chez les patients vivants, l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle montre une connectivité perturbée des signaux dans les réseaux olfactifs primaires et secondaires. L'imagerie de diffusion, une méthode qui cartographie les lésions microstructurelles, révèle que ces lésions s'étendent au-delà des voies dédiées à l'odorat, dans des faisceaux comme le faisceau unciné et le faisceau fronto-occipital inférieur.

La perte d'odorat apparaît généralement entre 3 et 17 ans avant les symptômes moteurs. Une méta-analyse de 2019 portant sur 7 études prospectives chez l'humain, suivant 3 272 participants atteints d'hyposmie, une capacité réduite à sentir, a enregistré 176 nouveaux diagnostics de maladie de Parkinson. Les personnes atteintes d'hyposmie avaient un risque 3,84 fois plus élevé de développer la maladie de Parkinson que celles ayant un odorat normal. Dans une étude incluse, de Ross et ses collègues, l'hyposmie précédait le diagnostic moteur clinique d'au moins 4 ans chez les hommes. Dans l'étude Parkinson's Associated Risk Syndrome, un sous-groupe enrichi de 185 participants atteints d'hyposmie a passé les évaluations, et 25 ont développé la maladie de Parkinson sur une moyenne de 6,3 ans.

La chronologie exacte reste incertaine parce que les études à long terme divergent. Les analyses de sous-groupes de la méta-analyse de 2019 ont trouvé que les études prospectives suivant les participants pendant 5 à 10 ans montraient une faible variabilité, tandis que celles dépassant 10 ans montraient une divergence importante de leurs résultats. Une méta-analyse de 2021 d'études longitudinales par Janssen Daalen et ses collègues a rapporté que le lien entre la perte d'odorat et l'apparition de la maladie de Parkinson était le plus fort dans les cohortes au suivi le plus court, et s'affaiblissait à mesure que s'allongeait le délai entre le test d'odorat et le diagnostic.

Pourquoi les lésions apparaissent-elles dans le système olfactif avant les centres du mouvement ?

Des agrégats anormaux de protéines s'accumulent dans les voies olfactives au tout premier stade de la maladie. Selon la classification de Braak, un système qui suit la propagation de la pathologie en six stades successifs, les agrégats protéiques anormaux appelés pathologie de Lewy, les amas de protéines caractéristiques de la maladie, apparaissent dans le bulbe olfactif dès le stade 1. Une étude d'autopsie de personnes atteintes de la maladie de Parkinson par Hawkes et ses collègues a révélé une perte cellulaire importante dans le noyau olfactif antérieur, montrant que l'accumulation précoce de protéines s'accompagne de lésions physiques. De plus, une méta-analyse de 2016 portant sur 6 études cas-témoins totalisant 216 patients et 175 témoins a trouvé que le volume du bulbe olfactif était significativement réduit des deux côtés chez les personnes atteintes de la maladie.

L'origine réelle de ces lésions reste irrésolue. Selon l'hypothèse du double impact, des agents pathogènes de l'environnement entrent dans le corps à la fois par le nez et par l'intestin, déclenchant un repliement anormal des protéines aux deux endroits simultanément. Mais un cadre plus récent, dit « corps d'abord » contre « cerveau d'abord », un modèle qui propose que la maladie de Parkinson a deux points de départ différents, suggère que le nez n'est pas toujours la source.

La maladie peut suivre des voies entièrement distinctes selon les groupes de patients. Dans le sous-type « corps d'abord », la pathologie commence dans le système nerveux entérique, le réseau de nerfs qui gouverne l'intestin, et remonte le long du nerf vague, de sorte que le bulbe olfactif est rarement touché tôt. À l'inverse, dans le sous-type « cerveau d'abord », la maladie commence dans le système central lui-même et se propage du bulbe olfactif jusqu'à la substance noire, la région du cerveau principalement responsable de la production de dopamine. Une petite étude utilisant un test d'amplification des agrégats, un examen de laboratoire qui détecte d'infimes quantités de protéine mal repliée, a analysé des échantillons de biopsies cutanées et de la cavité nasale pour étayer ces deux voies de propagation distinctes.

L'odorat continue-t-il de se dégrader à mesure que les autres symptômes progressent ?

Votre odorat ne continue pas de se dégrader une fois le diagnostic de maladie de Parkinson posé. La perte d'odorat semble survenir tôt puis rester stable, sans relation significative avec l'ancienneté de la maladie ni avec la sévérité des symptômes moteurs. Cela indique que la fonction olfactive atteint un plateau au lieu de décliner de concert avec la détérioration clinique en cours.

Les grandes revues des études existantes montrent que la durée de la maladie n'influe pas sur les résultats des tests d'odorat. Une méta-analyse de 2021 portant sur 125 études transversales, qui évaluent différents groupes de personnes à un seul moment, a analysé les données de 6 593 personnes atteintes de la maladie de Parkinson et de 8 731 témoins en bonne santé. Lorsque les chercheurs ont regroupé ces participants selon le nombre d'années vécues avec la maladie, ils n'ont trouvé aucune différence significative dans les performances aux tests d'odorat. De même, une revue systématique de 2018 portant sur 27 études a conclu que les tests d'identification des odeurs donnent des résultats indépendants à la fois de la durée de la maladie et de la sévérité motrice.

La comparaison de groupes distincts de patients confirme que la perte d'odorat atteint un plateau. Une étude de 2016 a comparé des patients de la cohorte Tracking Parkinson's et de la cohorte Oxford Discovery, où 837 patients ont passé un test d'identification de 16 odeurs. Les patients du groupe Oxford Discovery vivaient avec la maladie depuis plus longtemps et avaient une sévérité motrice plus grande. Malgré ces différences, il n'y avait aucune preuve statistique d'une différence dans leurs scores d'odorat, avec une valeur de probabilité non significative de 0,12.

Tout le monde perd-il l'odorat avec la maladie de Parkinson ?

Entre 10 pour cent et 20 pour cent des personnes atteintes d'une maladie de Parkinson idiopathique conservent un odorat normal. Une méta-analyse de 23 études totalisant 1 957 patients atteints de la maladie de Parkinson a montré que la sensibilité des tests olfactifs pour identifier la maladie était de 79 pour cent, ce qui signifie qu'environ 20 pour cent des patients conservent une fonction normale. Une autre revue systématique et méta-analyse sur le bulbe olfactif, la structure cérébrale qui traite les odeurs, a situé la prévalence globale de l'atteinte olfactive dans la maladie de Parkinson à près de 90 pour cent.

La préservation de l'odorat dans certains sous-types génétiques dépend de l'endroit où s'accumulent les protéines anormales. Les patients porteurs de mutations des gènes GBA, LRRK2 ou SNCA présentent typiquement une synucléinopathie périphérique, où des dépôts anormaux de la protéine alpha-synucléine se rassemblent dans les nerfs hors du cerveau et de la moelle épinière. À l'inverse, les patients porteurs de mutations du gène PRKN n'ont pas de synucléinopathie périphérique, et ils sont le plus souvent totalement dépourvus de ces dépôts d'alpha-synucléine dans le cerveau. Alors que les variants GBA, LRRK2 et SNCA sont associés à un dysfonctionnement lysosomal, qui altère le système cellulaire d'élimination des déchets, le variant PRKN est directement impliqué dans un dysfonctionnement mitochondrial, qui altère la production d'énergie cellulaire.

Même au sein des sous-types génétiques, la préservation de l'odorat est liée à une évolution plus légère de la maladie. Une étude de 162 patients porteurs de la mutation LRRK2 G2019S a utilisé un test d'identification de 40 odeurs pour classer les porteurs selon leurs performances olfactives. Les chercheurs ont trouvé que les patients de la catégorie olfactive la plus faible avaient un âge de début de la maladie plus précoce et une progression motrice plus rapide. Une grande partie de notre compréhension de ces cohortes génétiques vient d'enquêtes en ligne autodéclarées, comme une étude de 6 883 patients issus d'une base de données génétique, qui sont moins précises que des examens cliniques en personne.

Si vous perdez l'odorat, quelle est la probabilité de développer la maladie de Parkinson ?

Les études de dépistage à long terme montrent qu'environ 13,5 pour cent des adultes âgés atteints d'une hyposmie objective développent finalement la maladie de Parkinson. Dans l'étude Parkinson Associated Risk Syndrome, les chercheurs ont suivi 185 participants atteints d'une hyposmie inexpliquée, définie par un score inférieur ou égal au 15e percentile à un test d'identification des odeurs. Sur un suivi moyen de 6,3 ans, 25 de ces 185 personnes ont évolué vers la maladie de Parkinson, et une vers une démence à corps de Lewy. Cela représente un taux total de conversion vers une maladie cliniquement diagnosticable de 14 pour cent.

Ces taux de conversion sont fragilisés par un biais de sélection important. Bien que près de 5 000 participants aient passé le test olfactif standardisé de 40 odeurs à gratter, seuls 669 se sont révélés atteints d'hyposmie. Parmi eux, seuls 185 ont effectué au moins une visite de suivi, ce qui signifie que 484 des personnes hyposmiques initiales n'ont pas participé au suivi longitudinal. De plus, les preuves à grande échelle restent incomplètes, l'initiative Parkinson's Progression Markers, en cours, ne recueillant des données de suivi longitudinal que sur un sous-groupe enrichi de 26 participants atteints d'hyposmie.

Des tests objectifs sont nécessaires parce que les adultes âgés ne peuvent pas signaler de façon fiable leur perte d'odorat. Dans des cohortes combinées de 9 396 personnes, parmi celles dont le test olfactif objectif se situait au 10e percentile ou en dessous, seulement 43 pour cent des femmes et 52 pour cent des hommes déclaraient effectivement une baisse de l'odorat. Ce décalage signifie que les programmes de dépistage ne peuvent pas s'appuyer sur de simples questionnaires pour identifier les personnes à risque, ce qui limite la faisabilité d'études de dépistage plus grandes et à long terme.

Ce que cela ne montre pas

Prédire la maladie de Parkinson à partir de la perte d'odorat n'est pas solidement étayé. Une méta-analyse de sept études prospectives suivant 3 272 personnes atteintes d'hyposmie, avec 176 cas de maladie de Parkinson, a conclu que la perte d'odorat n'est pas un prédicteur solide de la maladie. Ce symptôme a une faible spécificité parce que beaucoup d'autres affections peuvent causer une baisse de l'odorat.

Les tests d'odorat seuls ne peuvent pas distinguer de façon fiable la maladie de Parkinson d'autres affections neurologiques qui lui ressemblent. Une méta-analyse de 2026 portant sur 23 études totalisant 1 957 patients atteints de la maladie de Parkinson et 462 atteints de syndromes parkinsoniens atypiques a trouvé que les tests d'odorat seuls ne suffisent pas à un diagnostic définitif. La plupart des 23 études présentaient un risque élevé de biais : elles n'avaient pas de sélection aléatoire des patients, réalisaient les tests sans insu et ajustaient les seuils de score après la collecte des données pour maximiser la précision.

Les changements physiques visibles sur les scintigraphies cérébrales ne sont pas étayés de façon cohérente. Une méta-analyse de six études cas-témoins totalisant 216 patients atteints de la maladie de Parkinson et 175 témoins en bonne santé a révélé des résultats contradictoires pour le volume du bulbe olfactif, certaines études ne montrant aucune différence, voire des bulbes plus grands chez les patients. De même, une revue systématique examinant 15 études d'IRM de diffusion et 18 études d'IRM fonctionnelle des voies olfactives a trouvé un décalage entre les lésions structurelles visibles dans les régions olfactives du cerveau et la perte fonctionnelle précoce de l'odorat que rapportent les patients.

Enfin, un nouvel essai étudiant des biomarqueurs nasaux n'a pas encore publié de résultats. Un essai clinique enregistré sous le numéro NCT07480187 est pour l'instant un enregistrement d'essai visant à construire un profil moléculaire de la maladie de Parkinson à partir de biomarqueurs de la muqueuse olfactive. Comme cette étude n'est pour l'instant qu'un enregistrement d'essai, elle n'a encore publié aucun résultat.

Ces preuves vous donnent une carte claire des raisons pour lesquelles les changements de l'odorat surviennent tôt dans la maladie de Parkinson et de la façon dont ils se stabilisent avec le temps. Vous pouvez vous appuyer sur ces faits pour discuter avec votre spécialiste de l'intérêt d'une évaluation objective de l'odorat pour vos symptômes particuliers, plutôt que de vous fier à des tests maison ou à des suppositions.