¿Por qué el Parkinson hace perder el olfato, y cuándo empieza?

¿Por qué se pierde el olfato, y cuántos años antes ocurre?

El daño físico del tejido y el cableado alterado dentro del cerebro causan la pérdida temprana del olfato. El trabajo de autopsia del neuropatólogo Hawkes mostró una pérdida significativa de células nerviosas en el núcleo olfatorio anterior, una estructura cerebral primaria que procesa los olores. En pacientes vivos, la resonancia magnética funcional muestra una conectividad de señales alterada en las redes olfativas primarias y secundarias. La imagen por difusión, un método que cartografía el daño microestructural, revela que este daño se extiende más allá de las vías dedicadas al olfato hacia tractos como el fascículo uncinado y el fascículo fronto-occipital inferior.

La pérdida de olfato aparece típicamente entre 3 y 17 años antes de los síntomas motores. Un metaanálisis de 2019 de 7 estudios prospectivos en humanos que siguieron a 3 272 participantes con hiposmia, una capacidad reducida para oler, registró 176 diagnósticos nuevos de Parkinson. Las personas con hiposmia tenían un riesgo 3,84 veces mayor de desarrollar Parkinson que las que tenían un olfato normal. En uno de los estudios incluidos, de Ross y colaboradores, la hiposmia precedió al diagnóstico motor clínico en al menos 4 años en los hombres. En el estudio Parkinson's Associated Risk Syndrome, un subgrupo enriquecido de 185 participantes con hiposmia completó las evaluaciones, y 25 desarrollaron Parkinson en una media de 6,3 años.

El calendario exacto sigue siendo incierto porque los estudios a largo plazo discrepan. Los análisis por subgrupos del metaanálisis de 2019 encontraron que los estudios prospectivos que seguían a los participantes durante 5 a 10 años mostraban poca variabilidad, mientras que los que se extendían más allá de 10 años mostraban una divergencia sustancial en sus hallazgos. Un metaanálisis de 2021 de estudios longitudinales de Janssen Daalen y colaboradores comunicó que el vínculo entre la pérdida de olfato y la aparición de Parkinson era más fuerte en las cohortes con ventanas de seguimiento más cortas, y se debilitaba a medida que crecía el tiempo entre la prueba de olfato y el diagnóstico.

¿Por qué el daño aparece en el sistema olfativo antes que en los centros del movimiento?

Los agregados anormales de proteína se acumulan en las vías del olfato en la fase más temprana de la enfermedad. Según la clasificación de Braak, un sistema que sigue cómo se extiende la patología a lo largo de seis estadios sucesivos, los agregados proteicos anormales llamados patología de Lewy, los acúmulos de proteína característicos de la enfermedad, aparecen en el bulbo olfatorio durante el estadio 1. Un estudio de autopsia de personas con Parkinson de Hawkes y colaboradores reveló una pérdida celular significativa en el núcleo olfatorio anterior, lo que muestra que la acumulación temprana de proteína va acompañada de daño físico. Además, un metaanálisis de 2016 de 6 estudios de casos y controles con 216 pacientes y 175 controles encontró que el volumen del bulbo olfatorio estaba significativamente reducido en ambos lados en las personas con la enfermedad.

Dónde se origina realmente este daño sigue sin resolverse. Según la hipótesis del doble impacto, patógenos ambientales entran en el cuerpo por la nariz y por el intestino a la vez, desencadenando un plegamiento anormal de proteínas en ambos sitios simultáneamente. Sin embargo, un marco más reciente de «primero el cuerpo» frente a «primero el cerebro», un modelo que propone que el Parkinson tiene dos puntos de partida distintos, sugiere que la nariz no siempre es el origen.

La enfermedad puede seguir vías completamente separadas en distintos grupos de pacientes. En el subtipo «primero el cuerpo», la patología empieza en el sistema nervioso entérico, la red de nervios que gobierna el intestino, y sube por el nervio vago, de modo que el bulbo olfatorio rara vez se ve afectado al principio. Por el contrario, en el subtipo «primero el cerebro», la enfermedad comienza dentro del propio sistema central y se extiende desde el bulbo olfatorio hasta la sustancia negra, la región cerebral principalmente responsable de producir dopamina. Un pequeño estudio con un ensayo de amplificación de semillas, una prueba de laboratorio que detecta cantidades minúsculas de proteína mal plegada, analizó muestras de biopsias de piel y de la cavidad nasal para respaldar estas dos rutas distintas de propagación.

¿El olfato sigue empeorando a medida que progresan los demás síntomas?

Su olfato no sigue empeorando una vez que recibe el diagnóstico de Parkinson. La pérdida de olfato parece ocurrir pronto y luego mantenerse estable, sin relación significativa con cuánto tiempo lleva alguien con la enfermedad ni con la gravedad que han alcanzado sus síntomas motores. Esto indica que la función olfativa se estanca en lugar de declinar al compás del deterioro clínico en curso.

Las grandes revisiones de los estudios existentes muestran que la duración de la enfermedad no afecta a los resultados de las pruebas de olfato. Un metaanálisis de 2021 de 125 estudios transversales, que evalúan a distintos grupos de personas en un único momento, analizó datos de 6 593 personas con Parkinson y 8 731 controles sanos. Cuando los investigadores agruparon a estos participantes según los años que llevaban con la enfermedad, no encontraron diferencias significativas en el rendimiento en las pruebas de olfato. Del mismo modo, una revisión sistemática de 2018 de 27 estudios concluyó que las pruebas de identificación de olores dan resultados independientes tanto de la duración de la enfermedad como de la gravedad motora.

Comparar grupos distintos de pacientes confirma que la pérdida de olfato se estanca. Un estudio de 2016 comparó pacientes de la cohorte Tracking Parkinson's y de la cohorte Oxford Discovery, en el que 837 pacientes hicieron una prueba de identificación de 16 olores. Los pacientes del grupo Oxford Discovery llevaban más tiempo con la enfermedad y tenían mayor gravedad motora. Pese a estas diferencias, no hubo evidencia estadística de diferencia en sus puntuaciones de olfato, con un valor de probabilidad no significativo de 0,12.

¿Todo el mundo con Parkinson pierde el olfato?

Entre el 10 por ciento y el 20 por ciento de las personas con Parkinson idiopático conservan un olfato normal. Un metaanálisis de 23 estudios con 1 957 pacientes con enfermedad de Parkinson mostró que la sensibilidad de las pruebas olfativas para identificar la enfermedad era del 79 por ciento, lo que significa que alrededor del 20 por ciento de los pacientes conserva una función normal. Otra revisión sistemática y metaanálisis sobre el bulbo olfatorio, la estructura cerebral que procesa los olores, situó la prevalencia global del deterioro olfativo en el Parkinson en casi el 90 por ciento.

La conservación del olfato en ciertos subtipos genéticos depende de dónde se acumulan las proteínas anormales. Los pacientes portadores de mutaciones en los genes GBA, LRRK2 o SNCA muestran típicamente una sinucleinopatía periférica, en la que depósitos anormales de la proteína alfa-sinucleína se reúnen en nervios fuera del cerebro y la médula espinal. En cambio, los pacientes con mutaciones en el gen PRKN no tienen sinucleinopatía periférica, y en su mayoría carecen por completo de estos depósitos de alfa-sinucleína en el cerebro. Mientras que las variantes de GBA, LRRK2 y SNCA se asocian a disfunción lisosomal, que altera el sistema celular de eliminación de desechos, la variante de PRKN está directamente implicada en la disfunción mitocondrial, que altera la producción de energía celular.

Incluso dentro de los subtipos genéticos, conservar el olfato se vincula a un curso más leve de la enfermedad. Un estudio de 162 pacientes con la mutación G2019S de LRRK2 usó una prueba de identificación de 40 olores para clasificar a los portadores según su rendimiento olfativo. Los investigadores encontraron que los pacientes de la categoría olfativa con peor rendimiento tenían una edad de inicio de la enfermedad más temprana y una progresión motora más rápida. Gran parte de lo que sabemos sobre estas cohortes genéticas procede de encuestas en línea autodeclaradas, como un estudio de 6 883 pacientes de una base de datos genética, que son menos precisas que los exámenes clínicos presenciales.

Si pierde el olfato, ¿qué probabilidad tiene de desarrollar Parkinson?

Los estudios de cribado a largo plazo muestran que aproximadamente el 13,5 por ciento de los adultos mayores con hiposmia objetiva acaba desarrollando Parkinson. En el estudio Parkinson Associated Risk Syndrome, los investigadores siguieron a 185 participantes con hiposmia inexplicada, definida como una puntuación igual o inferior al percentil 15 en una prueba de identificación de olores. En un seguimiento medio de 6,3 años, 25 de esas 185 personas progresaron a enfermedad de Parkinson, y una a demencia con cuerpos de Lewy. Esto representa una tasa total de conversión a enfermedad clínicamente diagnosticable del 14 por ciento.

Estas tasas de conversión están debilitadas por un sesgo de selección sustancial. Aunque casi 5 000 participantes completaron la prueba estandarizada de 40 olores de rascar y oler, solo 669 resultaron tener hiposmia. De ellos, solo 185 completaron al menos una visita de seguimiento, lo que significa que 484 de las personas hipósmicas originales no participaron en el seguimiento longitudinal. Además, la evidencia a gran escala sigue incompleta, ya que la iniciativa Parkinson's Progression Markers, en curso, solo recoge datos de seguimiento longitudinal de un subgrupo enriquecido de 26 participantes con hiposmia.

Se necesitan pruebas objetivas porque los adultos mayores no pueden informar de forma fiable de su pérdida de olfato. En cohortes combinadas de 9 396 personas, entre quienes tenían una prueba objetiva de olfato en el percentil 10 o por debajo, solo el 43 por ciento de las mujeres y el 52 por ciento de los hombres declararon realmente tener el olfato disminuido. Este desajuste significa que los programas de cribado no pueden basarse en cuestionarios sencillos para identificar a las personas en riesgo, lo que limita la viabilidad de realizar estudios de cribado más grandes y a largo plazo.

Lo que esto no muestra

Predecir el Parkinson a partir de la pérdida de olfato no está respaldado de forma inequívoca. Un metaanálisis de siete estudios prospectivos que siguieron a 3 272 personas con hiposmia y 176 casos de Parkinson concluyó que la pérdida de olfato no es un predictor sólido de la enfermedad. Este síntoma tiene baja especificidad porque muchas otras afecciones pueden causar una disminución del olfato.

Las pruebas de olfato por sí solas no pueden distinguir de forma fiable el Parkinson de otras enfermedades neurológicas parecidas. Un metaanálisis de 2026 de 23 estudios con 1 957 pacientes con Parkinson y 462 con trastornos parkinsonianos atípicos encontró que las pruebas de olfato por sí solas no bastan para un diagnóstico definitivo. La mayoría de los 23 estudios tenían un alto riesgo de sesgo: carecían de selección aleatoria de pacientes, realizaban las pruebas sin enmascaramiento y ajustaban los umbrales de puntuación después de recoger los datos para maximizar la precisión.

Los cambios físicos en las imágenes cerebrales no están respaldados de forma consistente. Un metaanálisis de seis estudios de casos y controles con 216 pacientes con Parkinson y 175 controles sanos reveló resultados contradictorios sobre el volumen del bulbo olfatorio, con algunos estudios que no mostraban diferencias o incluso bulbos más grandes en los pacientes. Del mismo modo, una revisión sistemática que examinó 15 estudios de resonancia magnética de difusión y 18 estudios de resonancia magnética funcional de las vías olfativas encontró una desconexión entre el daño estructural visible en las regiones olfativas del cerebro y la pérdida funcional temprana del olfato que refieren los pacientes.

Por último, un nuevo ensayo que estudia biomarcadores nasales aún no ha comunicado resultados. Un ensayo clínico registrado como NCT07480187 es por ahora un registro de ensayo que intenta construir un perfil molecular de la enfermedad de Parkinson usando biomarcadores de la mucosa olfativa. Como este estudio es por ahora un registro de ensayo, aún no ha comunicado ningún resultado.

Esta evidencia le ofrece un mapa claro de por qué los cambios en el olfato ocurren pronto en el Parkinson y cómo se estabilizan con el tiempo. Puede usar estos hechos para hablar con su especialista sobre si una evaluación objetiva del olfato es relevante para sus síntomas concretos, en lugar de fiarse de pruebas caseras o de suposiciones.