Was sind die frühesten Anzeichen von Parkinson, Jahre vor einem Zittern?

Welche Symptome treten Jahre vor dem Beginn eines Zitterns auf?

Ein verminderter Geruchssinn, Verstopfung, Depression und das Ausleben von Träumen im Schlaf sind die frühesten anerkannten Anzeichen von Parkinson. Diese nicht-motorischen Symptome, also Veränderungen, die nicht die Bewegung des Körpers betreffen, können den klassischen motorischen Symptomen um Jahre vorausgehen. Weil diese Symptome in der Allgemeinbevölkerung jedoch außerordentlich häufig sind, liefert ein einzelnes Symptom für sich allein selten eine sichere Vorhersage.

Die statistischen Risikoraten unterscheiden sich zwischen diesen frühen Anzeichen stark. Eine Metaanalyse von sieben prospektiven Studien mit 3 272 Menschen mit Hyposmie, also einem verminderten Geruchssinn, zeigte, dass sie ein 3,84-fach erhöhtes Risiko hatten, Parkinson zu entwickeln. Für Verstopfung berichtete eine Metaanalyse von neun Studien mit 741 593 Teilnehmenden ein gepooltes Chancenverhältnis von 2,27, während eine größere Übersichtsarbeit über 17 Studien mit 3 024 193 Teilnehmenden ein Verhältnis von 2,36 fand.

Veränderungen der psychischen Gesundheit und des Schlafs ergänzen dieses Risikobild, sind aber nicht spezifisch für Parkinson. Eine Metaanalyse von 15 Studien zeigte, dass Menschen mit prodromaler Depression, also einer Depression, die vor dem Auftreten eindeutiger Krankheitszeichen einsetzt, etwa doppelt so wahrscheinlich die Krankheit entwickeln. Außerdem fand eine Studie mit 1 280 Patientinnen und Patienten mit REM-Schlaf-Verhaltensstörung, einer Schlafstörung, bei der Menschen ihre Träume körperlich ausleben, eine jährliche Übergangsrate in eine neurologische Erkrankung von 6,25 %, wobei 43,5 % derjenigen, die übergingen, zuerst eine Demenz und keinen Parkinsonismus entwickelten.

Warum konzentrieren sich Forschende so stark auf das Ausleben von Träumen?

Die REM-Schlaf-Verhaltensstörung ist eine Schlafstörung, bei der der Körper seine normale Muskellähmung verliert, sodass Menschen ihre Träume körperlich ausleben. Forschende konzentrieren sich stark darauf, weil sie der stärkste bekannte Prädiktor für eine künftige Hirnerkrankung ist. Mit der Zeit entwickelt die große Mehrheit der Menschen mit dieser Schlafstörung eine neurodegenerative Erkrankung; eine systematische Übersichtsarbeit zeigte, dass nach 14 Jahren nur 3,4 % der Patientinnen und Patienten gesund bleiben.

Verlaufsstudien zeigen, wie das Risiko einer Hirnerkrankung Jahr für Jahr steigt. Eine multizentrische Studie begleitete 1 280 Patientinnen und Patienten mit im Schlaflabor bestätigter Schlafstörung, die zu Beginn keine motorischen oder kognitiven Zeichen hatten. Das geschätzte Risiko, eine neurodegenerative Erkrankung zu entwickeln, lag nach zwei Jahren bei 10,6 %, nach fünf Jahren bei 31,3 % und nach 12 Jahren bei 73,5 %.

So stark der Zusammenhang ist, diese Schlafstörung garantiert keine spätere Parkinson-Diagnose. Von den 352 Patientinnen und Patienten der multizentrischen Studie, die in eine Erkrankung übergingen, entwickelten 199 einen Parkinsonismus, aber 153 zuerst eine Demenz. In einer separaten systematischen Übersichtsarbeit über Längsschnittstudien entwickelten 43 % dieser Schlafpatientinnen und -patienten schließlich Parkinson, während 25 % eine Demenz mit Lewy-Körperchen entwickelten, eine Form fortschreitender Demenz.

Bedeutet der Verlust des Geruchssinns oder chronische Verstopfung, dass man Parkinson entwickelt?

Die große Mehrheit der Menschen mit vermindertem Geruchssinn oder chronischer Verstopfung wird nie Parkinson entwickeln. Diese Symptome sind zwar bei Menschen häufig, die später die Diagnose erhalten, aber sie sind auch in der Allgemeinbevölkerung weit verbreitet. Weil Parkinson nur etwa 1 % der Menschen über 60 Jahre betrifft, erhöhen diese Symptome das absolute Risiko nur geringfügig.

Ein verminderter Geruchssinn erhöht das Risiko, ist für sich allein aber ein schwacher Prädiktor. Eine Metaanalyse von sieben prospektiven Studien begleitete 3 272 Menschen mit vermindertem Geruchssinn über 3 bis 17 Jahre. Nur 176 Teilnehmende, etwa 5,4 %, entwickelten tatsächlich Parkinson, was zeigt, dass Geruchstests die Krankheit nicht verlässlich herausfiltern können, weil Geruchsverlust auch beim normalen Altern häufig ist.

Verstopfung ist noch häufiger und weniger spezifisch als Geruchsverlust. In einer Kohorte von 9 396 Freiwilligen ab 50 Jahren aus der Bevölkerung berichteten 21 % der Frauen und 13 % der Männer über Verstopfung, eine Rate weit über der Häufigkeit von Parkinson. Eine Metaanalyse von 17 Studien mit 3 024 193 Teilnehmenden berichtete ein 2,36-fach erhöhtes Parkinson-Risiko bei Menschen mit Verstopfung, doch diese Analyse war durch hohe statistische Heterogenität geschwächt, das heißt, die Ergebnisse der zugrunde liegenden Studien schwankten stark.

Wie viele Jahre vor den motorischen Symptomen treten diese Veränderungen üblicherweise auf?

Die frühe Phase von Parkinson kann sich über mehrere Jahrzehnte erstrecken, bevor die klassischen motorischen Symptome auftreten. Verstopfung ist typischerweise das früheste Zeichen und tritt bis zu 20 Jahre vor der Diagnose auf. In einer Metaanalyse von neun Studien mit 741 593 Teilnehmenden war das Parkinson-Risiko 2,13-mal höher, selbst wenn die Verstopfung mehr als 10 Jahre vor der Diagnose erfasst worden war, getrieben von Darmpassagezeiten, die sich von 12 Stunden auf bis zu 168 Stunden verlängern.

Andere körperliche und sensorische Veränderungen treten näher am Beginn der motorischen Symptome auf. Eine systematische Übersichtsarbeit über sieben prospektive Studien zeigte, dass ein verminderter Geruchssinn mit einem 3,84-fach erhöhten Parkinson-Risiko verbunden ist, wobei eine Verlaufsstudie mit männlichen Teilnehmern zeigte, dass dieser Verlust mindestens vier Jahre vor der Diagnose eintritt. Niedriger Blutdruck im Stehen ist ein weiteres frühes Zeichen; eine Studienregistrierung für eine Verlaufsbeobachtung, also die Beschreibung einer Studie vor ihrer Durchführung und keine begutachteten Ergebnisse, vermerkt, dass die meisten Patientinnen und Patienten mit niedrigem Blutdruck im Stehen innerhalb von fünf Jahren motorische oder kognitive Zeichen entwickeln.

Schlafstörungen gehören typischerweise zu den letzten Veränderungen, die vor einer Diagnose auftreten. Eine Metaanalyse zum zeitlichen Verlauf der REM-Schlaf-Verhaltensstörung fand, dass 38 % der Patientinnen und Patienten, die Parkinson entwickelten, dies im Mittel 3,5 Jahre nach der Diagnose der Schlafstörung taten.

Können medizinische Tests sagen, ob diese frühen Anzeichen sicher Parkinson sind?

Moderne Hirnscans und biologische Tests können die Biologie von Parkinson früh nachweisen, aber nicht zeigen, wie die Krankheit verlaufen wird. Ein DaTscan, ein bildgebendes Verfahren, das die Dichte des Dopamintransporters im Gehirn misst, kann eine Schädigung des Dopaminsystems bestätigen, aber nicht vorhersagen, wann Symptome beginnen oder wie schwer sie sein werden. Außerdem haben zwischen 4 % und 15 % der Patientinnen und Patienten mit Parkinson-Diagnose völlig normale Scans, ein Phänomen, das als Scans ohne Nachweis eines dopaminergen Defizits bekannt ist.

Proteintests bieten hohe Genauigkeit, übersehen aber weiterhin manche Fälle. Ein Alpha-Synuclein-Seed-Amplifikationstest, ein Labortest, der winzige Spuren abnormer Proteine vervielfältigt, kann Verklumpungen im Nervenwasser oder in der Haut finden. Eine systematische Übersichtsarbeit über 36 Studien mit 2 722 Patientinnen und Patienten und 2 278 Kontrollpersonen fand für diesen Test eine kombinierte Sensitivität von 88 % und eine Spezifität von 95 %. Ein Preprint, der als vorläufiger Bericht zu behandeln ist, weil er nicht begutachtet wurde, beschrieb auch einen blutbasierten Ansatz, doch selbst diese biologischen Tests sind nicht perfekt: In einer Phase-1-Studie zu einer neuen Immuntherapie fiel der Test bei einem von 20 Patienten dennoch negativ aus.

Kein verfügbarer Test kann helfen, die Krankheit zu verlangsamen oder aufzuhalten. Derzeit gibt es keine Behandlung, die nachweislich die zugrunde liegende Degeneration des Gehirns verändert, sodass eine frühe Erkennung das Fortschreiten der Krankheit nicht verhindern kann. Außerdem kann ein DaTscan Parkinson nicht verlässlich von anderen fortschreitenden Erkrankungen wie der Multisystematrophie oder der progressiven supranukleären Blickparese unterscheiden.

Was das nicht zeigt

Die klinische Evidenz stützt mehrere verbreitete Annahmen über frühe Anzeichen oder frühe Behandlungen nicht. Ein lange bestehender essentieller Tremor ist kein verlässliches Zeichen für frühes Parkinson. Die Studie TITAN, ein noch nicht begutachteter Preprint, begleitete 599 Patientinnen und Patienten mit essentiellem Tremor und fand, dass nur 1,0 % die Kriterien für frühes Parkinson erfüllten. Zudem beruhen leichte motorische Veränderungen bei älteren Menschen oft auf vaskulärer oder Alzheimer-Pathologie und nicht auf Parkinson; als Forschende 50 Patientinnen und Patienten mit frühen motorischen Symptomen, aber normalen Hirnscans begleiteten, hatten nur 13 tatsächlich Parkinson, während 37 andere Erkrankungen hatten.

Jede große klinische Studie zu krankheitsmodifizierenden Therapien im Frühstadium ist gescheitert. Die Phase-2-Studie SPARK zu Cinpanemab mit 357 Teilnehmenden wurde mangels klinischen Nutzens vorzeitig abgebrochen. Die Phase-2-Studie PASADENA zu Prasinezumab mit 316 Teilnehmenden und die Phase-2b-Studie PADOVA mit 586 Teilnehmenden verfehlten ebenfalls ihre primären klinischen Endpunkte, auch wenn das Medikament in PARAISO weiter geprüft wird, einer registrierten Phase-3-Studie, die noch keine Ergebnisse berichtet hat. Ebenso fanden eine Phase-2-Studie zu NLY01 mit 255 Teilnehmenden und eine Phase-3-Studie zu Preladenant mit 1 007 Teilnehmenden keine Überlegenheit gegenüber Placebo. Eine Futility-Studie zu Simvastatin mit 235 Patientinnen und Patienten zeigte, dass das Medikament nutzlos war, wobei sich die behandelte Gruppe sogar um zusätzliche 1,52 Punkte verschlechterte.

Mehrere viel beachtete Behauptungen über Eingriffe im Frühstadium beruhen auf zurückgezogener Forschung. Eine klinische Studie mit 60 Patientinnen und Patienten, die behauptete, eine 12-wöchige Probiotika-Kur verbessere die motorischen Werte, wurde zurückgezogen. Eine Studie mit 160 Patientinnen und Patienten zu Pramipexol und Levodopa wurde ebenfalls zurückgezogen. Und ein als Preprint veröffentlichtes genomisches Screening von 755 Patientinnen und Patienten mit frühem Krankheitsbeginn wurde zurückgezogen.

Diese Übersicht gibt Ihnen die genauen Zahlen und Studienergebnisse an die Hand, um die Grenzen früher Anzeichen und Tests zu verstehen. Sie können diese Fakten nutzen, um ein strukturiertes Gespräch mit einer Fachärztin oder einem Facharzt über Ihr konkretes Symptommuster und die Gesundheit Ihres Gehirns insgesamt zu führen.