Quels sont les tout premiers signes de la maladie de Parkinson, des années avant un tremblement ?

Quels symptômes apparaissent des années avant le début d'un tremblement ?

Un odorat diminué, la constipation, la dépression et le fait de vivre ses rêves en dormant sont les premiers signes reconnus de la maladie de Parkinson. Ces symptômes non moteurs, c'est-à-dire des changements qui ne touchent pas le mouvement du corps, peuvent précéder de plusieurs années les symptômes moteurs classiques. Mais comme ces symptômes sont extrêmement répandus dans la population générale, un seul symptôme isolé n'offre que rarement une prédiction certaine.

Les taux de risque statistiques varient beaucoup d'un signe précoce à l'autre. Une méta-analyse de sept études prospectives suivant 3 272 personnes atteintes d'hyposmie, c'est-à-dire un odorat diminué, a montré qu'elles avaient un risque 3,84 fois plus élevé de développer la maladie de Parkinson. Pour la constipation, une méta-analyse de neuf études totalisant 741 593 participants a rapporté un rapport de cotes groupé de 2,27, tandis qu'une revue plus large de 17 études totalisant 3 024 193 participants a trouvé un rapport de 2,36.

Les changements de santé mentale et de sommeil complètent ce tableau de risque mais ne sont pas spécifiques à la maladie de Parkinson. Une méta-analyse de 15 études a montré que les personnes atteintes d'une dépression prodromique, c'est-à-dire une dépression survenant avant l'apparition de signes manifestes de la maladie, ont environ deux fois plus de risque de développer la maladie. Par ailleurs, une étude chez 1 280 patients atteints d'un trouble du comportement en sommeil paradoxal, une affection du sommeil dans laquelle les personnes vivent physiquement leurs rêves, a trouvé un taux annuel de transition vers une maladie neurologique de 6,25 %, même si 43,5 % de ceux qui ont évolué ont d'abord développé une démence plutôt qu'un parkinsonisme.

Pourquoi les chercheurs s'intéressent-ils autant au fait de vivre ses rêves en dormant ?

Le trouble du comportement en sommeil paradoxal est une affection du sommeil dans laquelle le corps perd sa paralysie musculaire normale, si bien que les personnes vivent physiquement leurs rêves. Les chercheurs s'y intéressent de près parce que c'est le prédicteur connu le plus fort d'une future maladie du cerveau. Avec le temps, la grande majorité des personnes atteintes de ce trouble du sommeil développent une affection neurodégénérative, une revue systématique montrant que seulement 3,4 % des patients restent en bonne santé après 14 ans.

Les études de suivi montrent comment le risque de développer une maladie du cerveau augmente d'année en année. Une étude multicentrique a suivi 1 280 patients atteints d'un trouble du sommeil confirmé en laboratoire, sans signe moteur ni cognitif au départ. Le risque estimé de développer une affection neurodégénérative était de 10,6 % après deux ans, de 31,3 % après cinq ans et de 73,5 % après 12 ans.

Si le lien est fort, ce trouble du sommeil ne garantit pas un futur diagnostic de maladie de Parkinson. Parmi les 352 patients de l'étude multicentrique qui ont évolué vers une maladie, 199 ont développé un parkinsonisme, mais 153 ont d'abord développé une démence. Dans une revue systématique distincte d'études longitudinales, 43 % de ces patients ont fini par développer la maladie de Parkinson, tandis que 25 % ont développé une démence à corps de Lewy, un type de démence progressive.

Perdre l'odorat ou souffrir de constipation chronique signifie-t-il que l'on développe la maladie de Parkinson ?

La grande majorité des personnes ayant un odorat diminué ou une constipation chronique ne développeront jamais la maladie de Parkinson. Si ces symptômes sont fréquents chez les personnes qui finissent par être diagnostiquées, ils sont aussi très répandus dans la population générale. Comme la maladie de Parkinson ne touche qu'environ 1 % des personnes de plus de 60 ans, avoir ces symptômes n'augmente que marginalement votre risque absolu.

Un odorat diminué augmente le risque mais est un faible prédicteur à lui seul. Une méta-analyse de sept études prospectives a suivi 3 272 personnes ayant un odorat diminué pendant 3 à 17 ans. Seuls 176 participants, soit environ 5,4 %, ont effectivement développé la maladie de Parkinson, ce qui montre que les tests d'odorat ne peuvent pas isoler la maladie de façon fiable, la perte d'odorat étant aussi fréquente dans le vieillissement normal.

La constipation est encore plus fréquente et moins spécifique que la perte d'odorat. Dans une cohorte de 9 396 volontaires de 50 ans et plus vivant dans la communauté, 21 % des femmes et 13 % des hommes déclaraient une constipation, un taux bien supérieur à la prévalence de la maladie de Parkinson. Une méta-analyse de 17 études totalisant 3 024 193 participants a rapporté un risque 2,36 fois plus élevé de développer la maladie de Parkinson chez les personnes constipées, mais cette analyse était fragilisée par une forte hétérogénéité statistique, ce qui signifie que les résultats des études sous-jacentes variaient énormément.

Combien d'années avant les symptômes moteurs ces changements apparaissent-ils habituellement ?

La phase précoce de la maladie de Parkinson peut s'étendre sur plusieurs décennies avant l'apparition des symptômes moteurs classiques. La constipation est généralement le signe le plus précoce, apparaissant jusqu'à 20 ans avant le diagnostic. Dans une méta-analyse de neuf études totalisant 741 593 participants, le risque de développer la maladie de Parkinson était 2,13 fois plus élevé même lorsque la constipation avait été évaluée plus de 10 ans avant le diagnostic, sous l'effet d'un ralentissement du transit intestinal de 12 heures à jusqu'à 168 heures.

D'autres changements physiques et sensoriels apparaissent plus près du début des symptômes moteurs. Une revue systématique de sept études prospectives a montré qu'un odorat diminué est associé à un risque 3,84 fois plus élevé de maladie de Parkinson, une étude de suivi chez des participants masculins montrant que cette perte survient au moins quatre ans avant le diagnostic. Une baisse de la tension artérielle en position debout est un autre signe précoce ; un enregistrement d'essai pour une étude d'histoire naturelle, c'est-à-dire la description d'une étude avant sa réalisation plutôt que des résultats relus par des pairs, note que la plupart des patients ayant une tension basse en position debout développent des signes moteurs ou cognitifs dans les cinq ans.

Les troubles du sommeil sont généralement parmi les derniers changements à apparaître avant un diagnostic. Une méta-analyse examinant la chronologie du trouble du comportement en sommeil paradoxal a trouvé que 38 % des patients ayant développé la maladie de Parkinson l'ont fait en moyenne 3,5 ans après le diagnostic du trouble du sommeil.

Des examens médicaux peuvent-ils dire si ces signes précoces sont bien la maladie de Parkinson ?

Les scintigraphies cérébrales modernes et les tests biologiques peuvent détecter tôt la biologie de la maladie de Parkinson, mais ils ne peuvent pas montrer comment la maladie évoluera. Un DaTscan, un examen d'imagerie qui mesure la densité du transporteur de la dopamine dans le cerveau, peut confirmer une atteinte du système dopaminergique mais ne peut pas prédire quand les symptômes commenceront ni leur sévérité. De plus, entre 4 % et 15 % des patients diagnostiqués avec la maladie de Parkinson ont des examens parfaitement normaux, un phénomène appelé scintigraphie sans signe de déficit dopaminergique.

Les tests protéiques offrent une grande précision mais manquent encore certains cas. Un test d'amplification des agrégats d'alpha-synucléine, un examen de laboratoire qui multiplie des traces infimes de protéines anormales, peut détecter des agrégats dans le liquide céphalorachidien ou la peau. Une revue systématique de 36 études totalisant 2 722 patients et 2 278 témoins a trouvé que ce test a une sensibilité combinée de 88 % et une spécificité de 95 %. Une prépublication, qui doit être considérée comme un rapport préliminaire parce qu'elle n'a pas été relue par des pairs, a aussi décrit une approche sanguine, mais même ces tests biologiques ne sont pas parfaits : dans un essai de phase 1 d'une nouvelle immunothérapie, un patient sur 20 a tout de même eu un test négatif.

Aucun test disponible ne peut aider à ralentir ou à arrêter la maladie. Il n'existe actuellement aucun traitement dont il soit prouvé qu'il modifie la dégénérescence cérébrale sous-jacente, de sorte qu'une détection précoce ne peut pas empêcher la maladie de s'aggraver. De plus, un DaTscan ne peut pas distinguer de façon fiable la maladie de Parkinson d'autres affections progressives comme l'atrophie multisystématisée ou la paralysie supranucléaire progressive.

Ce que cela ne montre pas

Les preuves cliniques ne soutiennent pas plusieurs croyances répandues sur les indicateurs précoces ou les traitements précoces. Un tremblement essentiel de longue date ne signale pas de façon fiable une maladie de Parkinson débutante. L'étude TITAN, une prépublication pas encore relue par des pairs, a suivi 599 patients atteints de tremblement essentiel et a trouvé que seulement 1,0 % répondaient aux critères d'une maladie de Parkinson débutante. De plus, les légers changements moteurs chez les personnes âgées sont souvent dus à une pathologie vasculaire ou d'Alzheimer plutôt qu'à la maladie de Parkinson ; lorsque des chercheurs ont suivi 50 patients ayant des symptômes moteurs précoces mais des scintigraphies cérébrales normales, seuls 13 avaient réellement la maladie de Parkinson, tandis que 37 avaient d'autres maladies.

Tous les grands essais cliniques de traitements modificateurs de la maladie au stade précoce ont échoué. L'essai de phase 2 SPARK du cinpanemab chez 357 participants a été arrêté prématurément faute de bénéfice clinique. L'essai de phase 2 PASADENA du prasinezumab chez 316 participants et l'essai de phase 2b PADOVA chez 586 participants n'ont pas non plus atteint leurs critères cliniques principaux, même si le médicament est encore évalué dans PARAISO, un essai de phase 3 enregistré qui n'a pas encore publié de résultats. De même, un essai de phase 2 du NLY01 chez 255 participants et un essai de phase 3 du preladenant chez 1 007 participants n'ont trouvé aucune supériorité par rapport au placebo. Un essai de futilité de la simvastatine chez 235 patients a montré que le médicament était futile, le groupe traité s'étant en réalité dégradé de 1,52 point supplémentaire.

Plusieurs affirmations très médiatisées sur les interventions au stade précoce reposent sur des recherches rétractées. Un essai clinique chez 60 patients affirmant qu'une cure de 12 semaines de probiotiques améliorait les scores moteurs a été rétracté. Un essai chez 160 patients évaluant le pramipexole et la lévodopa a lui aussi été rétracté. Enfin, un criblage génomique de 755 patients à début précoce, publié sous forme de prépublication, a été rétracté.

Cette synthèse vous donne les chiffres exacts et les résultats d'essais pour comprendre les limites des signes précoces et des tests. Vous pouvez vous appuyer sur ces faits pour structurer une conversation avec un spécialiste sur vos symptômes particuliers et la santé globale de votre cerveau.