¿Cuáles son los primeros signos del Parkinson, años antes de un temblor?

¿Qué síntomas aparecen años antes de que empiece un temblor?

Un olfato reducido, el estreñimiento, la depresión y representar los sueños mientras se duerme son los primeros signos reconocidos del Parkinson. Estos síntomas no motores, es decir, cambios que no afectan al movimiento del cuerpo, pueden preceder en años a los síntomas motores clásicos. Sin embargo, como son extraordinariamente comunes en la población general, un solo síntoma por sí mismo rara vez ofrece una predicción segura.

Las tasas de riesgo estadístico varían mucho entre estos signos tempranos. Un metaanálisis de siete estudios prospectivos que siguieron a 3 272 personas con hiposmia, que es un olfato reducido, mostró que tenían un riesgo 3,84 veces mayor de desarrollar Parkinson. Para el estreñimiento, un metaanálisis de nueve estudios con 741 593 participantes comunicó una razón de probabilidades combinada de 2,27, mientras que una revisión mayor de 17 estudios con 3 024 193 participantes encontró una razón de 2,36.

Los cambios en la salud mental y el sueño se suman a este cuadro de riesgo, pero no son específicos del Parkinson. Un metaanálisis de 15 estudios mostró que las personas con depresión prodrómica, que es la depresión que aparece antes de que surjan signos evidentes de la enfermedad, tienen aproximadamente el doble de probabilidades de desarrollarla. Además, un estudio con 1 280 pacientes con trastorno de conducta del sueño REM, una afección del sueño en la que las personas representan físicamente sus sueños, encontró una tasa anual de transición a una enfermedad neurológica del 6,25 %, aunque el 43,5 % de quienes progresaron desarrolló primero demencia y no parkinsonismo.

¿Por qué los investigadores se centran tanto en representar los sueños?

El trastorno de conducta del sueño REM es una afección del sueño en la que el cuerpo pierde su parálisis muscular normal, de modo que las personas representan físicamente sus sueños. Los investigadores se centran mucho en él porque es el predictor conocido más fuerte de una futura enfermedad cerebral. Con el tiempo, la gran mayoría de las personas con este trastorno del sueño desarrolla una afección neurodegenerativa; una revisión sistemática mostró que solo el 3,4 % de los pacientes sigue sano después de 14 años.

Los estudios de seguimiento muestran cómo el riesgo de desarrollar una enfermedad cerebral aumenta año tras año. Un estudio multicéntrico siguió a 1 280 pacientes con trastornos del sueño confirmados en laboratorio que no tenían signos motores ni cognitivos al inicio. El riesgo estimado de desarrollar una afección neurodegenerativa fue del 10,6 % a los dos años, del 31,3 % a los cinco años y del 73,5 % a los 12 años.

Aunque la relación es fuerte, este trastorno del sueño no garantiza un futuro diagnóstico de Parkinson. De los 352 pacientes del estudio multicéntrico que progresaron a una enfermedad, 199 desarrollaron parkinsonismo, pero 153 desarrollaron primero demencia. En otra revisión sistemática de estudios longitudinales, el 43 % de estos pacientes acabó desarrollando la enfermedad de Parkinson, mientras que el 25 % desarrolló demencia con cuerpos de Lewy, que es un tipo de demencia progresiva.

¿Perder el olfato o tener estreñimiento crónico significa que se está desarrollando Parkinson?

La gran mayoría de las personas con el olfato reducido o estreñimiento crónico nunca desarrollará la enfermedad de Parkinson. Aunque estos síntomas son comunes en quienes acaban siendo diagnosticados, también son muy frecuentes en la población general. Como el Parkinson solo afecta a alrededor del 1 % de las personas mayores de 60 años, tener estos síntomas solo aumenta marginalmente el riesgo absoluto.

Un olfato reducido aumenta el riesgo, pero por sí solo es un predictor débil. Un metaanálisis de siete estudios prospectivos siguió a 3 272 personas con el olfato reducido durante 3 a 17 años. Solo 176 participantes, alrededor del 5,4 %, desarrollaron realmente Parkinson, lo que muestra que las pruebas de olfato no pueden aislar la enfermedad de forma fiable, porque la pérdida de olfato también es común en el envejecimiento normal.

El estreñimiento es aún más común y menos específico que la pérdida de olfato. En una cohorte de 9 396 voluntarios de la comunidad de 50 años o más, el 21 % de las mujeres y el 13 % de los hombres declararon estreñimiento, una tasa muy superior a la prevalencia del Parkinson. Un metaanálisis de 17 estudios con 3 024 193 participantes comunicó un riesgo 2,36 veces mayor de desarrollar Parkinson en las personas estreñidas, pero este análisis estaba debilitado por una alta heterogeneidad estadística, lo que significa que los resultados de los estudios subyacentes variaban enormemente.

¿Cuántos años antes de los síntomas motores suelen aparecer estos cambios?

La fase temprana del Parkinson puede extenderse varias décadas antes de que aparezcan los síntomas motores clásicos. El estreñimiento suele ser el signo más temprano, y aparece hasta 20 años antes del diagnóstico. En un metaanálisis de nueve estudios con 741 593 participantes, el riesgo de desarrollar Parkinson era 2,13 veces mayor incluso cuando el estreñimiento se había evaluado más de 10 años antes del diagnóstico, impulsado por tiempos de tránsito intestinal que se alargan de 12 horas hasta 168 horas.

Otros cambios físicos y sensoriales surgen más cerca del inicio de los síntomas motores. Una revisión sistemática de siete estudios prospectivos mostró que un olfato reducido se asocia a un riesgo 3,84 veces mayor de Parkinson, y un estudio de seguimiento con participantes varones mostró que esta pérdida ocurre al menos cuatro años antes del diagnóstico. La bajada de la presión arterial al ponerse de pie es otro signo temprano; el registro de un estudio de historia natural, que es la descripción de un estudio antes de realizarse y no resultados revisados por pares, señala que la mayoría de los pacientes con presión baja al ponerse de pie desarrolla signos motores o cognitivos en cinco años.

Las alteraciones del sueño suelen estar entre los últimos cambios en aparecer antes de un diagnóstico. Un metaanálisis que examinó el momento del trastorno de conducta del sueño REM encontró que el 38 % de los pacientes que desarrollaron Parkinson lo hizo una media de 3,5 años después de que se les diagnosticara el trastorno del sueño.

¿Pueden las pruebas médicas decir si estos signos tempranos son con seguridad Parkinson?

Las modernas pruebas de imagen cerebral y las pruebas biológicas pueden detectar pronto la biología del Parkinson, pero no pueden mostrar cómo progresará la enfermedad. Un DaTscan, que es una prueba de imagen que mide la densidad del transportador de dopamina en el cerebro, puede confirmar el daño del sistema dopaminérgico, pero no puede predecir cuándo empezarán los síntomas ni su gravedad. Además, entre el 4 % y el 15 % de los pacientes diagnosticados de Parkinson tienen pruebas de imagen completamente normales, un fenómeno conocido como imágenes sin evidencia de déficit dopaminérgico.

Las pruebas de proteínas ofrecen una alta precisión, pero aún pasan por alto algunos casos. Un ensayo de amplificación de semillas de alfa-sinucleína, que es una prueba de laboratorio que multiplica cantidades ínfimas de proteínas anómalas, puede encontrar agregados en el líquido cefalorraquídeo o en la piel. Una revisión sistemática de 36 estudios con 2 722 pacientes y 2 278 controles encontró que esta prueba tiene una sensibilidad combinada del 88 % y una especificidad del 95 %. Una prepublicación, que debe tratarse como un informe preliminar porque no ha pasado revisión por pares, describió también un enfoque basado en sangre, pero ni siquiera estas pruebas biológicas son perfectas: en un ensayo de fase 1 de una nueva inmunoterapia, uno de 20 pacientes dio negativo de todos modos.

Ninguna prueba disponible puede ayudar a frenar o detener la enfermedad. Actualmente no hay ningún tratamiento que haya demostrado modificar la degeneración cerebral subyacente, de modo que la detección temprana no puede impedir que la enfermedad empeore. Además, un DaTscan no puede distinguir de forma fiable el Parkinson de otras afecciones progresivas como la atrofia multisistémica o la parálisis supranuclear progresiva.

Lo que esto no muestra

Las pruebas clínicas no respaldan varias creencias muy extendidas sobre indicadores tempranos o tratamientos tempranos. Un temblor esencial de larga duración no señala de forma fiable un Parkinson temprano. El estudio TITAN, que es una prepublicación aún no revisada por pares, siguió a 599 pacientes con temblor esencial y encontró que solo el 1,0 % cumplía los criterios de Parkinson temprano. Además, los cambios motores leves en personas mayores se deben a menudo a patología vascular o de Alzheimer y no a Parkinson; cuando los investigadores siguieron a 50 pacientes con síntomas motores tempranos pero pruebas de imagen cerebral normales, solo 13 tenían realmente Parkinson, mientras que 37 tenían otras enfermedades.

Todos los grandes ensayos clínicos de terapias modificadoras de la enfermedad en fase temprana han fracasado. El ensayo de fase 2 SPARK de cinpanemab en 357 participantes se interrumpió antes de tiempo por falta de beneficio clínico. El ensayo de fase 2 PASADENA de prasinezumab en 316 participantes y el ensayo de fase 2b PADOVA en 586 participantes tampoco alcanzaron sus criterios clínicos principales, aunque el fármaco sigue evaluándose en PARAISO, un ensayo de fase 3 registrado que aún no ha comunicado resultados. Del mismo modo, un ensayo de fase 2 de NLY01 en 255 participantes y un ensayo de fase 3 de preladenant en 1 007 participantes no encontraron superioridad frente al placebo. Un ensayo de futilidad de simvastatina en 235 pacientes mostró que el fármaco era fútil, y el grupo tratado empeoró en realidad 1,52 puntos adicionales.

Varias afirmaciones muy difundidas sobre intervenciones en fase temprana se apoyan en investigaciones retractadas. Un ensayo clínico con 60 pacientes que afirmaba que un ciclo de 12 semanas de probióticos mejoraba las puntuaciones motoras fue retractado. Un ensayo con 160 pacientes que evaluaba pramipexol y levodopa también fue retractado. Por último, un cribado genómico de 755 pacientes de inicio temprano publicado como prepublicación fue retractado.

Esta visión general le ofrece las cifras exactas y los resultados de los ensayos para ayudarle a entender los límites de los signos tempranos y de las pruebas. Puede usar estos hechos para guiar una conversación estructurada con un especialista sobre su patrón concreto de síntomas y la salud general de su cerebro.