¿Pueden Ozempic u otros fármacos GLP-1 frenar el Parkinson?

¿Pueden Ozempic u otros fármacos GLP-1 frenar el Parkinson?

Ningún ensayo clínico muestra que la semaglutida detenga o frene la progresión subyacente de la enfermedad de Parkinson. La semaglutida, el fármaco que se vende como Ozempic, solo se está evaluando en un ensayo en curso, que por ahora no es más que un registro de ensayo con el número NCT03659682 de ClinicalTrials.gov. Como ese ensayo aún no ha comunicado ningún resultado, no hay datos humanos que muestren si la semaglutida funciona en la enfermedad de Parkinson.

La exenatida, el fármaco más investigado de esta clase, no mostró ningún beneficio en su ensayo más grande y más largo. Un ensayo de fase 3 evaluó la exenatida semanal en 194 participantes durante 96 semanas. Al final del ensayo, las puntuaciones de movimiento en la escala MDS-UPDRS parte III, una prueba de movimiento valorada por el clínico en la que un número más alto indica peor movimiento, no mostraron diferencias significativas cuando los pacientes estaban sin medicación. Este ensayo refutó hallazgos anteriores más débiles de un estudio abierto con 45 participantes y de un pequeño ensayo de 60 semanas con 62 participantes.

La lixisenatida mostró modestos beneficios motores en un ensayo de fase 2, pero las pruebas siguen siendo débiles y no se tradujeron en mejoras en el día a día. El ensayo LIXIPARK evaluó a 156 participantes con enfermedad de Parkinson temprana. A los 12 meses, las puntuaciones motoras en la escala de movimiento mejoraron 0,04 puntos en el grupo de lixisenatida y empeoraron 3,04 puntos en el grupo placebo. Sin embargo, este pequeño beneficio no mejoró las actividades cotidianas, y el 46 por ciento de los participantes sufrió náuseas.

Las revisiones sistemáticas de estos ensayos han concluido que la clase en su conjunto no ofrece beneficios modificadores de la enfermedad. Un metaanálisis de cinco ensayos controlados aleatorizados con 708 participantes no mostró diferencias estadísticamente significativas en la función motora. En cambio, estos tratamientos aumentaron de forma significativa el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales.

¿Qué encontraron realmente los ensayos de exenatida y lixisenatida?

Los ensayos de fase intermedia de los fármacos GLP-1 más antiguos muestran resultados contradictorios sobre los síntomas motores del Parkinson. Los primeros ensayos aleatorizados de exenatida y lixisenatida comunicaron diferencias pequeñas pero estadísticamente significativas en las puntuaciones de movimiento frente al placebo, pero estos estudios estaban limitados por muestras pequeñas. Un ensayo de fase 3 posterior y más grande de exenatida no encontró ningún beneficio motor.

El primer ensayo aleatorizado de exenatida era abierto y carecía de grupo placebo. Este estudio piloto evaluó a 45 participantes con enfermedad de Parkinson moderadamente grave. Tras 12 meses, el grupo tratado tenía una puntuación de movimiento 4,9 puntos más baja, lo que indica mejor movimiento, que el grupo no tratado. Como este ensayo era abierto, es decir, participantes y médicos sabían quién recibía el fármaco activo, el riesgo de que un efecto placebo inflara los beneficios sigue siendo alto.

Un ensayo de fase 2 a doble ciego de exenatida mostró un modesto beneficio motor a las 60 semanas. Este ensayo asignó a 32 participantes a inyecciones semanales de exenatida y a 30 participantes a un placebo durante 48 semanas, seguidas de un periodo de lavado de 12 semanas, una ventana sin fármaco pensada para ver si los beneficios terapéuticos se mantienen tras suspender el tratamiento. A las 60 semanas, las puntuaciones motoras sin medicación mejoraron 1,0 punto en el grupo de exenatida y empeoraron 2,1 puntos en el grupo placebo.

El ensayo de fase 2 de lixisenatida mostró menos deterioro motor a lo largo de 12 meses. Este ensayo incluyó a 156 participantes con diagnóstico de enfermedad de Parkinson temprana. A los 12 meses, las puntuaciones de movimiento con medicación habían mejorado 0,04 puntos en el grupo de lixisenatida y empeorado 3,04 puntos en el grupo placebo. La liraglutida solo se ha evaluado en una prepublicación que aún no ha pasado revisión por pares, y que comunicó que el fármaco no tenía un efecto claro sobre la gravedad motora global.

¿Una pequeña diferencia en una prueba motora significa que se están salvando neuronas?

Una mejora temporal en una escala motora no demuestra que un fármaco detenga la pérdida de neuronas. Esto se debe a un efecto de arrastre, que se produce cuando los beneficios sintomáticos de un tratamiento persisten incluso después de suspender el fármaco. Si el periodo de lavado, la ventana programada en la que un paciente deja de tomar un fármaco antes de la evaluación clínica, es demasiado corto, esos beneficios persistentes se confunden fácilmente con un frenado permanente de la enfermedad.

La duración del efecto sintomático de un fármaco varía enormemente según el fármaco y según el paciente. En el ensayo DATATOP, un periodo de lavado de 4 a 8 semanas resultó insuficiente porque el fármaco, la selegilina, bloquea de forma permanente una enzima, de modo que sus efectos solo se desvanecen cuando el cerebro produce lentamente enzimas nuevas. Del mismo modo, en un ensayo de exenatida los pacientes seguían mostrando mejoría tras un lavado de dos meses, pero los investigadores reconocieron que podía tratarse de un enmascaramiento prolongado de los síntomas y no de una protección física de las neuronas.

Retirar el tratamiento para evaluar a los pacientes sin medicación obliga a muchos a abandonar los ensayos. Cuando se retira a los pacientes su terapia, sus síntomas motores pueden recaer rápidamente. En un ensayo, solo 38 de 54 participantes completaron el periodo de lavado, y otros 6 se retiraron porque necesitaban reanudar el tratamiento.

Excluir a esos pacientes que abandonan distorsiona gravemente los resultados de los ensayos. Si los investigadores solo analizan las puntuaciones de los pacientes que lograron completar el lavado, los datos finales quedan muy sesgados a favor de quienes no sufrieron una recaída importante. Como no hay consenso clínico sobre cómo tratar esos datos faltantes, las mejoras temporales en las escalas sin medicación siguen siendo medidas muy poco fiables de la modificación de la enfermedad.

¿Se está probando el propio Ozempic en personas con Parkinson?

No se ha publicado ningún resultado de ensayo clínico en humanos sobre la semaglutida en la enfermedad de Parkinson. El fármaco se está evaluando en un ensayo en curso, que por ahora no es más que un registro de ensayo con el número NCT03659682. Como ese ensayo aún no ha comunicado ningún resultado, no hay datos humanos que muestren si la semaglutida funciona en la enfermedad de Parkinson.

La semaglutida plantea problemas de tolerabilidad particulares frente a otros fármacos de su clase. Tiene una potencia mucho mayor para provocar pérdida de peso que las demás terapias probadas. Eso convierte la pérdida de peso en una cuestión de seguridad importante, sobre todo para los pacientes que parten de un índice de masa corporal bajo, que es una medida de la grasa corporal.

Un fármaco diseñado específicamente para llegar al cerebro no mostró ningún beneficio. El fármaco NLY01 es una versión de acción más prolongada de la exenatida, diseñada para penetrar mejor en el cerebro. Se probó en un ensayo de fase 2 de 36 semanas con 255 participantes, de los que 85 recibieron una dosis baja, 85 una dosis alta y 85 un placebo. Al final del ensayo, ninguna de las dos dosis del fármaco mostró mejoras motoras ni no motoras frente al placebo.

Otros fármacos solo han mostrado efectos muy limitados. La liraglutida se evaluó en un estudio que solo se ha comunicado como prepublicación, lo que significa que el artículo aún no ha pasado revisión por pares. En ese estudio, la liraglutida mejoró la calidad de vida, pero no tuvo un efecto claro sobre la gravedad motora ni sobre las capacidades de pensamiento. Cuando los investigadores agrupan en metaanálisis los datos de los cinco ensayos controlados aleatorizados completados, no encuentran beneficios globales estadísticamente significativos.

¿Qué efectos secundarios aparecieron cuando personas con Parkinson tomaron estos fármacos?

Las complicaciones gastrointestinales dominan el perfil de seguridad de estos fármacos antidiabéticos en los ensayos clínicos sobre Parkinson. Un metaanálisis que combinó cinco ensayos aleatorizados con 708 participantes encontró que las náuseas aumentaban de forma significativa en los pacientes tratados, lo que supone un aumento absoluto de 253 casos por cada 1 000 pacientes. Los vómitos aumentaron mucho, y el riesgo de estreñimiento creció, lo que preocupa especialmente porque el tránsito intestinal lento ya afecta a alrededor del 50 por ciento de las personas con Parkinson.

La pérdida de peso es una consecuencia frecuente y clínicamente preocupante de estos tratamientos. En el conjunto de los ensayos, la pérdida de peso fue significativamente más frecuente en los grupos tratados, lo que se traduce en un aumento absoluto de 210 casos por cada 1 000 pacientes. Aunque perder peso es un objetivo deseado en la diabetes o la obesidad, en la enfermedad de Parkinson representa un peligro que puede desencadenar pérdida de masa muscular y fragilidad física.

La mala tolerabilidad llevó a una mayor tasa de pacientes que abandonaron el tratamiento. Tomar estos fármacos supuso un aumento absoluto de 59 suspensiones del tratamiento por efectos adversos por cada 1 000 pacientes frente al placebo. En un ensayo de 96 semanas de exenatida semanal con 194 pacientes, 12 participantes que recibían el fármaco se retiraron por completo del ensayo, mientras que en el grupo placebo solo se retiraron cuatro.

Pocos acontecimientos adversos graves se vincularon de forma específica a los fármacos. En el ensayo de lixisenatida se produjo un caso grave de pancreatitis, una inflamación dolorosa del páncreas. Otros efectos secundarios, como ansiedad, fatiga, dolores de cabeza o bajadas de azúcar en sangre, no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Curiosamente, los pacientes tratados sufrieron en realidad algo menos de caídas.

Lo que esto no muestra

Las pruebas actuales no muestran que estos fármacos antidiabéticos puedan frenar la progresión de la enfermedad de Parkinson. A pesar de prometedores estudios de laboratorio, los ensayos en humanos han dado resultados muy inconsistentes y no han mostrado beneficios clínicos claros y reproducibles. Las revisiones sistemáticas de los ensayos existentes no muestran ninguna mejora global de los síntomas motores ni no motores de la enfermedad.

El mayor ensayo de fase 3 hasta la fecha no encontró beneficio alguno. En el ensayo Exenatide-PD3, los investigadores aleatorizaron a 194 pacientes con enfermedad de Parkinson moderada para recibir una inyección semanal de 2 mg de exenatida o un placebo durante 96 semanas. Al final del ensayo, la función motora sin medicación no mostró ninguna diferencia estadística entre los tratamientos, y el ensayo tiene actualmente una Expression of Concern publicada en la revista médica The Lancet.

Las afirmaciones prometedoras sobre la semaglutida descansan en un ensayo que no ha comunicado resultados. El registro de ensayo NCT03659682 es el registro de un estudio de fase 2 en curso de semaglutida en personas con enfermedad de Parkinson. Todavía no se ha publicado ningún resultado clínico de ese ensayo registrado, por lo que se desconoce por completo si el fármaco funciona en humanos.

Otra formulación de acción prolongada fracasó por completo en mejorar los resultados de los pacientes. En un ensayo de NLY01, una versión de la exenatida diseñada para penetrar mejor en el cerebro, los investigadores aleatorizaron a 255 participantes con enfermedad de Parkinson temprana sin tratar en 58 centros. Al cabo de 36 semanas, ni la dosis de 2,5 mg ni la de 5,0 mg mostró mejora alguna de los síntomas motores o no motores frente al placebo. Las afirmaciones positivas se apoyan también en el ensayo LIXIPARK de lixisenatida, que provocó náuseas en el 46 por ciento de los participantes y ha sido objeto de desacuerdos científicos publicados.

Esta revisión ofrece las cifras exactas de participantes, los diseños de los ensayos y los riesgos de seguridad de los estudios en humanos completados sobre fármacos GLP-1. Puede usar estos hechos para hablar con su especialista sobre si las altas tasas de efectos secundarios y la falta de beneficio demostrado hacen que estos tratamientos no sean adecuados para sus síntomas concretos.