L'Ozempic ou d'autres médicaments GLP-1 peuvent-ils ralentir la maladie de Parkinson ?

L'Ozempic ou d'autres médicaments GLP-1 peuvent-ils ralentir la maladie de Parkinson ?

Aucun essai clinique ne montre que le sémaglutide arrête ou ralentit la progression sous-jacente de la maladie de Parkinson. Le sémaglutide, le médicament vendu sous le nom d'Ozempic, n'est évalué que dans un essai en cours, qui n'est pour l'instant qu'un enregistrement d'essai sous le numéro ClinicalTrials.gov NCT03659682. Comme cet essai n'a encore publié aucun résultat, il n'existe aucune donnée humaine montrant si le sémaglutide agit sur la maladie de Parkinson.

L'exénatide, le médicament le plus étudié de cette classe, n'a montré aucun bénéfice dans son essai le plus grand et le plus long. Un essai de phase 3 a évalué l'exénatide hebdomadaire chez 194 participants pendant 96 semaines. À la fin de l'essai, les scores de mouvement sur l'échelle MDS-UPDRS partie III, un test de mouvement coté par le clinicien où un chiffre plus élevé indique un mouvement plus dégradé, ne montraient aucune différence significative lorsque les patients étaient hors médication. Cet essai a réfuté des résultats antérieurs plus fragiles issus d'une étude en ouvert de 45 participants et d'un petit essai de 60 semaines chez 62 participants.

Le lixisénatide a montré de modestes bénéfices moteurs dans un essai de phase 2, mais les preuves restent faibles et ne se sont pas traduites par des améliorations au quotidien. L'essai LIXIPARK a évalué 156 participants atteints d'une maladie de Parkinson débutante. À 12 mois, les scores moteurs sur l'échelle de mouvement s'étaient améliorés de 0,04 point dans le groupe lixisénatide et dégradés de 3,04 points dans le groupe placebo. Ce petit bénéfice n'a toutefois pas amélioré les activités quotidiennes, et 46 pour cent des participants ont souffert de nausées.

Les revues systématiques de ces essais ont conclu que la classe dans son ensemble n'offre pas de bénéfice modificateur de la maladie. Une méta-analyse de cinq essais contrôlés randomisés totalisant 708 participants n'a montré aucune différence statistiquement significative de la fonction motrice. Ces traitements ont en revanche augmenté significativement le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux.

Qu'ont réellement trouvé les essais de l'exénatide et du lixisénatide ?

Les essais de phase intermédiaire des médicaments GLP-1 plus anciens donnent des résultats contradictoires sur les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Les premiers essais randomisés de l'exénatide et du lixisénatide ont rapporté des différences petites mais statistiquement significatives des scores de mouvement par rapport au placebo, mais ces études étaient limitées par de faibles effectifs. Un essai de phase 3 ultérieur, plus grand, de l'exénatide n'a trouvé aucun bénéfice moteur.

Le premier essai randomisé de l'exénatide était en ouvert et sans groupe placebo. Cette étude pilote a évalué 45 participants atteints d'une maladie de Parkinson modérément sévère. Après 12 mois, le groupe traité avait un score de mouvement inférieur de 4,9 points, ce qui indique un mouvement amélioré, par rapport au groupe non traité. Comme cet essai était en ouvert, c'est-à-dire que les participants et les médecins savaient qui recevait le médicament actif, le risque qu'un effet placebo gonfle les bénéfices reste élevé.

Un essai de phase 2 en double aveugle de l'exénatide a montré un modeste bénéfice moteur à 60 semaines. Cet essai a attribué 32 participants à des injections hebdomadaires d'exénatide et 30 participants à un placebo pendant 48 semaines, suivies d'une période de sevrage de 12 semaines, une fenêtre sans médicament destinée à voir si les bénéfices thérapeutiques persistent après l'arrêt du traitement. À 60 semaines, les scores moteurs hors médication s'étaient améliorés de 1,0 point dans le groupe exénatide et dégradés de 2,1 points dans le groupe placebo.

L'essai de phase 2 du lixisénatide a montré un déclin moteur moindre sur 12 mois. Cet essai a inclus 156 participants ayant un diagnostic de maladie de Parkinson débutante. À 12 mois, les scores de mouvement sous médication s'étaient améliorés de 0,04 point dans le groupe lixisénatide et dégradés de 3,04 points dans le groupe placebo. Le liraglutide n'a été évalué que dans une prépublication pas encore relue par des pairs, qui rapportait que le médicament n'avait pas d'effet net sur la sévérité motrice globale.

Une petite différence sur un test moteur signifie-t-elle que des cellules cérébrales sont sauvées ?

Une amélioration temporaire sur une échelle motrice ne prouve pas qu'un médicament arrête la perte de cellules cérébrales. Cela tient à un effet rémanent, qui se produit lorsque les bénéfices symptomatiques d'un traitement persistent même après l'arrêt du médicament. Si la période de sevrage, la fenêtre programmée pendant laquelle un patient cesse de prendre un médicament avant l'évaluation clinique, est trop courte, ces bénéfices persistants sont facilement pris pour un ralentissement durable de la maladie.

La durée de l'effet symptomatique d'un médicament varie énormément selon le médicament et selon le patient. Dans l'essai DATATOP, une période de sevrage de 4 à 8 semaines s'est révélée insuffisante parce que le médicament, la sélégiline, bloque définitivement une enzyme, de sorte que ses effets ne s'estompent que lorsque le cerveau en produit lentement de nouvelles. De même, dans un essai de l'exénatide, les patients montraient encore une amélioration après un sevrage de deux mois, mais les chercheurs ont reconnu que cela pouvait représenter un masquage prolongé des symptômes plutôt qu'une protection physique des cellules cérébrales.

Retirer le traitement pour évaluer les patients hors médication en contraint beaucoup à quitter les essais. Lorsque les patients sont privés de leurs traitements, leurs symptômes moteurs peuvent rechuter rapidement. Dans un essai, seuls 38 des 54 participants ont mené la période de sevrage à son terme, et 6 autres se sont retirés parce qu'ils devaient reprendre leur traitement.

Exclure ces patients sortis d'étude fausse gravement les résultats des essais. Si les chercheurs n'analysent que les scores des patients qui ont réussi à terminer le sevrage, les données finales sont lourdement biaisées en faveur de ceux qui n'ont pas connu de rechute importante. Comme il n'existe pas de consensus clinique sur la manière de traiter ces données manquantes, les améliorations temporaires sur les échelles hors médication restent des mesures très peu fiables de la modification de la maladie.

L'Ozempic lui-même est-il testé chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson ?

Aucun résultat d'essai clinique humain n'a été publié pour le sémaglutide dans la maladie de Parkinson. Le médicament est actuellement évalué dans un essai en cours, qui n'est pour l'instant qu'un enregistrement d'essai sous le numéro NCT03659682. Comme cet essai n'a encore publié aucun résultat, il n'existe aucune donnée humaine montrant si le sémaglutide agit sur la maladie de Parkinson.

Le sémaglutide soulève des questions de tolérance particulières par rapport aux autres médicaments de sa classe. Il a un pouvoir de perte de poids bien supérieur à celui des autres traitements testés. Cela fait de la perte de poids un enjeu de sécurité majeur, en particulier pour les patients qui partent d'un indice de masse corporelle bas, une mesure de la graisse corporelle.

Un médicament conçu spécialement pour passer dans le cerveau n'a montré aucun bénéfice. Le médicament NLY01 est une version à plus longue durée d'action de l'exénatide, conçue pour mieux pénétrer dans le cerveau. Il a été testé dans un essai de phase 2 de 36 semaines chez 255 participants, dont 85 ont reçu une faible dose, 85 une forte dose et 85 un placebo. À la fin de l'essai, aucune des deux doses du médicament n'a montré d'amélioration motrice ou non motrice par rapport au placebo.

D'autres médicaments n'ont montré que des effets très limités. Le liraglutide a été évalué dans une étude qui n'a été rapportée que sous forme de prépublication, ce qui signifie que l'article n'a pas encore été relu par des pairs. Dans cette étude, le liraglutide a amélioré la qualité de vie mais n'a eu aucun effet net sur la sévérité motrice ni sur les capacités de réflexion. Lorsque les chercheurs regroupent dans des méta-analyses les données des cinq essais contrôlés randomisés achevés, ils ne trouvent aucun bénéfice global statistiquement significatif.

Quels effets indésirables sont apparus quand des personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont pris ces médicaments ?

Les complications gastro-intestinales dominent le profil de sécurité de ces médicaments antidiabétiques dans les essais cliniques sur la maladie de Parkinson. Une méta-analyse combinant cinq essais randomisés totalisant 708 participants a trouvé que les nausées étaient significativement plus fréquentes chez les patients traités, soit une augmentation absolue de 253 cas pour 1 000 patients. Les vomissements étaient nettement plus fréquents, et le risque de constipation augmentait, ce qui est particulièrement préoccupant parce qu'un transit intestinal ralenti touche déjà environ 50 pour cent des personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

La perte de poids est une conséquence fréquente et cliniquement préoccupante de ces traitements. Dans l'ensemble des essais, la perte de poids était significativement plus fréquente dans les groupes traités, soit une augmentation absolue de 210 cas pour 1 000 patients. Si perdre du poids est un objectif recherché dans le diabète ou l'obésité, dans la maladie de Parkinson c'est un danger qui peut déclencher une fonte musculaire et une fragilité physique.

Une mauvaise tolérance a conduit à un taux plus élevé de patients abandonnant le traitement. La prise de ces médicaments a entraîné une augmentation absolue de 59 arrêts de traitement pour effets indésirables pour 1 000 patients par rapport au placebo. Dans un essai de 96 semaines de l'exénatide hebdomadaire chez 194 patients, 12 participants sous médicament ont quitté l'essai, contre seulement quatre dans le groupe placebo.

Peu d'événements indésirables graves étaient spécifiquement liés aux médicaments. Un cas grave de pancréatite, une inflammation douloureuse du pancréas, est survenu dans l'essai du lixisénatide. D'autres effets indésirables, comme l'anxiété, la fatigue, les maux de tête ou l'hypoglycémie, ne montraient aucune différence statistiquement significative entre les groupes. Fait notable, les patients traités ont en réalité connu un peu moins de chutes.

Ce que cela ne montre pas

Les preuves actuelles ne montrent pas que ces médicaments antidiabétiques puissent ralentir la progression de la maladie de Parkinson. Malgré des études de laboratoire prometteuses, les essais chez l'humain ont donné des résultats très incohérents et n'ont pas montré de bénéfices cliniques nets et reproductibles. Les revues systématiques des essais existants ne montrent aucune amélioration globale des symptômes moteurs ou non moteurs de la maladie.

Le plus grand essai de phase 3 à ce jour n'a trouvé strictement aucun bénéfice. Dans l'essai Exenatide-PD3, les chercheurs ont randomisé 194 patients atteints d'une maladie de Parkinson modérée pour recevoir soit une injection hebdomadaire de 2 mg d'exénatide, soit un placebo, pendant 96 semaines. À la fin de l'essai, la fonction motrice hors médication ne montrait aucune différence statistique entre les traitements, et l'essai fait actuellement l'objet d'une Expression of Concern publiée dans la revue médicale The Lancet.

Les affirmations prometteuses sur le sémaglutide reposent sur un essai qui n'a pas publié ses résultats. L'enregistrement d'essai NCT03659682 est l'enregistrement d'une étude de phase 2 en cours du sémaglutide chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Aucun résultat clinique n'a encore été publié à partir de cet essai enregistré, de sorte qu'on ignore totalement si le médicament fonctionne chez l'humain.

Une autre formulation à longue durée d'action a totalement échoué à améliorer l'état des patients. Dans un essai du NLY01, une version de l'exénatide conçue pour mieux pénétrer dans le cerveau, les chercheurs ont randomisé 255 participants atteints d'une maladie de Parkinson débutante non traitée dans 58 centres. Au bout de 36 semaines, ni la dose de 2,5 mg ni celle de 5,0 mg n'a montré d'amélioration des symptômes moteurs ou non moteurs par rapport au placebo. Les affirmations positives s'appuient aussi sur l'essai LIXIPARK du lixisénatide, qui a provoqué des nausées chez 46 pour cent des participants et a fait l'objet de désaccords scientifiques publiés.

Cette synthèse fournit les effectifs exacts, les plans d'étude et les risques de sécurité issus des études humaines achevées des médicaments GLP-1. Vous pouvez vous appuyer sur ces faits pour discuter avec votre spécialiste de la question de savoir si les taux élevés d'effets indésirables et l'absence de bénéfice prouvé rendent ces traitements inadaptés à vos symptômes.