Können Ozempic oder andere GLP-1-Medikamente Parkinson verlangsamen?

Können Ozempic oder andere GLP-1-Medikamente Parkinson verlangsamen?

Keine klinische Studie zeigt, dass Semaglutid das zugrunde liegende Fortschreiten der Parkinson-Krankheit aufhält oder verlangsamt. Semaglutid, das als Ozempic verkaufte Medikament, wird erst in einer laufenden Studie geprüft, und die ist derzeit nur eine Studienregistrierung unter der ClinicalTrials.gov-Nummer NCT03659682. Weil diese Studie noch keine Ergebnisse berichtet hat, gibt es keine Daten am Menschen, die zeigen, ob Semaglutid bei der Parkinson-Krankheit wirkt.

Exenatid, das am intensivsten erforschte Medikament dieser Klasse, zeigte in seiner größten und längsten Studie keinen Nutzen. Eine Phase-3-Studie prüfte wöchentliches Exenatid bei 194 Teilnehmenden über 96 Wochen. Am Ende der Studie zeigten die Bewegungswerte auf der Skala MDS-UPDRS Teil III, einem vom Arzt bewerteten Bewegungstest, bei dem höhere Zahlen schlechtere Beweglichkeit anzeigen, keine signifikanten Unterschiede, wenn die Patientinnen und Patienten ohne Medikation waren. Diese Studie widerlegte frühere, schwächere Befunde aus einer offenen Studie mit 45 Teilnehmenden und einer kleinen 60-Wochen-Studie mit 62 Teilnehmenden.

Lixisenatid zeigte in einer Phase-2-Studie bescheidene motorische Vorteile, doch die Belege bleiben schwach und schlugen sich nicht in Verbesserungen im Alltag nieder. Die Studie LIXIPARK prüfte 156 Teilnehmende mit früher Parkinson-Krankheit. Nach 12 Monaten hatten sich die motorischen Werte auf der Bewegungsskala in der Lixisenatid-Gruppe um 0,04 Punkte verbessert und in der Placebo-Gruppe um 3,04 Punkte verschlechtert. Dieser kleine Vorteil verbesserte jedoch nicht die Alltagsaktivitäten, und 46 Prozent der Teilnehmenden litten unter Übelkeit.

Systematische Übersichtsarbeiten zu diesen Studien kamen zu dem Schluss, dass die Klasse als Ganzes keinen krankheitsmodifizierenden Nutzen bietet. Eine Metaanalyse von fünf randomisierten kontrollierten Studien mit 708 Teilnehmenden zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede in der motorischen Funktion. Stattdessen erhöhten diese Behandlungen das Risiko von Magen-Darm-Nebenwirkungen deutlich.

Was fanden die Studien zu Exenatid und Lixisenatid tatsächlich?

Studien mittlerer Phase zu älteren GLP-1-Medikamenten zeigen widersprüchliche Ergebnisse bei den motorischen Symptomen von Parkinson. Die frühesten randomisierten Studien zu Exenatid und Lixisenatid berichteten kleine, aber statistisch signifikante Unterschiede in den Bewegungswerten gegenüber Placebo, doch diese Studien waren durch kleine Stichproben begrenzt. Eine spätere, größere Phase-3-Studie zu Exenatid fand überhaupt keinen motorischen Nutzen.

Die erste randomisierte Studie zu Exenatid war offen und hatte keine Placebo-Kontrolle. Diese Pilotstudie prüfte 45 Teilnehmende mit mäßig schwerer Parkinson-Krankheit. Nach 12 Monaten hatte die behandelte Gruppe einen um 4,9 Punkte niedrigeren Bewegungswert, was eine bessere Beweglichkeit anzeigt, als die unbehandelte Gruppe. Weil diese Studie offen war, Teilnehmende und Ärztinnen und Ärzte also wussten, wer das wirksame Medikament erhielt, bleibt das Risiko hoch, dass ein Placebo-Effekt den Nutzen aufgebläht hat.

Eine doppelblinde Phase-2-Studie zu Exenatid zeigte nach 60 Wochen einen bescheidenen motorischen Vorteil. Diese Studie teilte 32 Teilnehmende wöchentlichen Exenatid-Injektionen und 30 Teilnehmende einem Placebo zu, über 48 Wochen, gefolgt von einer 12-wöchigen Auswaschphase, einem medikamentenfreien Zeitfenster, das zeigen soll, ob der therapeutische Nutzen nach dem Absetzen bestehen bleibt. Nach 60 Wochen hatten sich die motorischen Werte ohne Medikation in der Exenatid-Gruppe um 1,0 Punkt verbessert und in der Placebo-Gruppe um 2,1 Punkte verschlechtert.

Die Phase-2-Studie zu Lixisenatid zeigte über 12 Monate einen geringeren motorischen Abbau. Diese Studie nahm 156 Teilnehmende mit der Diagnose einer frühen Parkinson-Krankheit auf. Nach 12 Monaten hatten sich die Bewegungswerte unter Medikation in der Lixisenatid-Gruppe um 0,04 Punkte verbessert und in der Placebo-Gruppe um 3,04 Punkte verschlechtert. Liraglutid wurde bislang nur in einem noch nicht begutachteten Preprint geprüft, der berichtete, dass das Medikament keinen klaren Effekt auf den motorischen Schweregrad insgesamt hatte.

Bedeutet ein kleiner Unterschied in einem Bewegungstest, dass Hirnzellen gerettet werden?

Eine vorübergehende Verbesserung auf einer Bewegungsskala beweist nicht, dass ein Medikament den Verlust von Hirnzellen aufhält. Der Grund ist ein Übertragungseffekt, der eintritt, wenn der symptomlindernde Nutzen einer Behandlung auch nach dem Absetzen des Medikaments anhält. Ist die Auswaschphase, das geplante Zeitfenster, in dem ein Patient ein Medikament vor der klinischen Untersuchung absetzt, zu kurz, wird dieser nachwirkende Nutzen leicht für eine dauerhafte Verlangsamung der Krankheit gehalten.

Wie lange die symptomatische Wirkung eines Medikaments anhält, schwankt stark je nach Medikament und je nach Patient. In der Studie DATATOP erwies sich eine Auswaschphase von 4 bis 8 Wochen als unzureichend, weil das Medikament Selegilin ein Enzym dauerhaft blockiert, sodass seine Wirkung erst nachlässt, wenn das Gehirn langsam neue Enzyme bildet. Ähnlich zeigten in einer Studie zu Exenatid die Patientinnen und Patienten nach einer zweimonatigen Auswaschphase noch eine Verbesserung, doch die Forschenden räumten ein, dass dies eine verlängerte Symptommaskierung darstellen könnte und keinen physischen Schutz von Hirnzellen.

Die Behandlung abzusetzen, um Patientinnen und Patienten ohne Medikation zu testen, zwingt viele zum Ausscheiden aus Studien. Wird Patientinnen und Patienten ihre Therapie entzogen, können ihre motorischen Symptome rasch zurückkehren. In einer Studie schlossen nur 38 von 54 Teilnehmenden die Auswaschphase erfolgreich ab, und weitere 6 zogen sich zurück, weil sie die Behandlung wieder aufnehmen mussten.

Diese ausgeschiedenen Patientinnen und Patienten auszuschließen, verzerrt die Studienergebnisse erheblich. Werten die Forschenden nur die Werte derjenigen aus, die die Auswaschphase durchgestanden haben, sind die endgültigen Daten stark zugunsten derer verzerrt, die keinen deutlichen Rückfall erlitten. Da es keinen klinischen Konsens darüber gibt, wie mit diesen fehlenden Daten umzugehen ist, bleiben vorübergehende Verbesserungen auf Skalen ohne Medikation höchst unzuverlässige Maße für eine Krankheitsmodifikation.

Wird Ozempic selbst bei Menschen mit Parkinson getestet?

Für Semaglutid bei der Parkinson-Krankheit sind keine Ergebnisse klinischer Studien am Menschen veröffentlicht. Das Medikament wird derzeit in einer laufenden Studie geprüft, die bislang nur eine Studienregistrierung unter der Nummer NCT03659682 ist. Weil diese Studie noch keine Ergebnisse berichtet hat, gibt es keine Daten am Menschen, die zeigen, ob Semaglutid bei der Parkinson-Krankheit wirkt.

Semaglutid wirft im Vergleich zu anderen Medikamenten seiner Klasse besondere Fragen der Verträglichkeit auf. Es führt weit stärker zu Gewichtsverlust als die anderen geprüften Therapien. Das macht Gewichtsverlust zu einem wichtigen Sicherheitsproblem, besonders für Patientinnen und Patienten, die mit einem niedrigen Body-Mass-Index beginnen, einem Maß für das Körperfett.

Ein eigens dafür entwickeltes Medikament, das ins Gehirn gelangen soll, zeigte keinen Nutzen. Das Medikament NLY01 ist eine länger wirkende Version von Exenatid, die besser ins Gehirn eindringen soll. Es wurde in einer 36-wöchigen Phase-2-Studie mit 255 Teilnehmenden geprüft, von denen 85 eine niedrige Dosis, 85 eine hohe Dosis und 85 ein Placebo erhielten. Am Ende der Studie zeigte keine der beiden Dosen motorische oder nicht-motorische Verbesserungen gegenüber dem Placebo.

Andere Medikamente zeigten nur sehr eingeschränkte Effekte. Liraglutid wurde in einer Studie geprüft, die bislang nur als Preprint vorliegt, die Arbeit wurde also noch nicht begutachtet. In dieser Studie verbesserte Liraglutid die Lebensqualität, hatte aber keinen klaren Einfluss auf den motorischen Schweregrad oder das Denkvermögen. Wenn Forschende die Daten aller fünf abgeschlossenen randomisierten kontrollierten Studien in Metaanalysen zusammenführen, finden sie insgesamt keinen statistisch signifikanten Nutzen.

Welche Nebenwirkungen traten auf, als Menschen mit Parkinson diese Medikamente einnahmen?

Magen-Darm-Komplikationen beherrschen das Sicherheitsprofil dieser Diabetesmedikamente in klinischen Parkinson-Studien. Eine Metaanalyse, die fünf randomisierte Studien mit 708 Teilnehmenden zusammenfasste, fand, dass Übelkeit bei behandelten Patientinnen und Patienten deutlich häufiger war, was einer absoluten Zunahme von 253 Fällen je 1 000 Patientinnen und Patienten entspricht. Erbrechen war stark erhöht, und das Verstopfungsrisiko stieg, was besonders beunruhigt, weil eine verlangsamte Darmpassage bereits etwa 50 Prozent der Menschen mit Parkinson betrifft.

Gewichtsverlust ist eine häufige und klinisch bedenkliche Folge dieser Behandlungen. Über die Studien hinweg war Gewichtsverlust in den behandelten Gruppen deutlich häufiger, was einer absoluten Zunahme von 210 Fällen je 1 000 Patientinnen und Patienten entspricht. Bei Diabetes oder Adipositas ist Abnehmen ein erwünschtes Ziel, bei der Parkinson-Krankheit dagegen eine Gefahr, die Muskelschwund und körperliche Gebrechlichkeit auslösen kann.

Schlechte Verträglichkeit führte dazu, dass mehr Patientinnen und Patienten die Behandlung abbrachen. Die Einnahme dieser Medikamente führte gegenüber Placebo zu einer absoluten Zunahme von 59 Behandlungsabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse je 1 000 Patientinnen und Patienten. In einer 96-wöchigen Studie mit wöchentlichem Exenatid bei 194 Patientinnen und Patienten schieden 12 Teilnehmende unter dem Medikament ganz aus der Studie aus, in der Placebo-Gruppe dagegen nur vier.

Nur wenige schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren eindeutig auf die Medikamente zurückzuführen. Ein schwerer Fall von Pankreatitis, einer schmerzhaften Entzündung der Bauchspeicheldrüse, trat in der Lixisenatid-Studie auf. Andere Nebenwirkungen wie Angst, Erschöpfung, Kopfschmerzen oder Unterzuckerung zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Interessanterweise stürzten behandelte Patientinnen und Patienten sogar etwas seltener.

Was das nicht zeigt

Die derzeitigen Belege zeigen nicht, dass diese Diabetesmedikamente das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit verlangsamen können. Trotz vielversprechender Laborstudien haben Studien am Menschen höchst uneinheitliche Ergebnisse geliefert und keinen klaren, reproduzierbaren klinischen Nutzen gezeigt. Systematische Übersichtsarbeiten zu den vorhandenen Studien zeigen insgesamt keine Verbesserung der motorischen oder nicht-motorischen Symptome der Krankheit.

Die bislang größte Phase-3-Studie fand keinerlei Nutzen. In der Studie Exenatide-PD3 randomisierten die Forschenden 194 Patientinnen und Patienten mit mäßiger Parkinson-Krankheit auf entweder eine wöchentliche Injektion von 2 mg Exenatid oder ein Placebo über 96 Wochen. Am Ende der Studie zeigte die motorische Funktion ohne Medikation keinen statistischen Unterschied zwischen den Behandlungen, und die Studie trägt derzeit eine in der medizinischen Fachzeitschrift The Lancet veröffentlichte Expression of Concern.

Vielversprechende Behauptungen über Semaglutid stützen sich auf eine Studie, die nicht berichtet hat. Die Studienregistrierung NCT03659682 ist die Registrierung einer laufenden Phase-2-Studie zu Semaglutid bei Menschen mit Parkinson-Krankheit. Aus dieser registrierten Studie sind noch keine klinischen Ergebnisse veröffentlicht, sodass völlig unbekannt ist, ob das Medikament beim Menschen wirkt.

Eine weitere lang wirkende Formulierung scheiterte vollständig daran, die Ergebnisse für die Patientinnen und Patienten zu verbessern. In einer Studie zu NLY01, einer Version von Exenatid, die besser ins Gehirn eindringen soll, randomisierten die Forschenden 255 Teilnehmende mit früher, unbehandelter Parkinson-Krankheit an 58 Zentren. Nach 36 Wochen zeigte weder die Dosis von 2,5 mg noch die von 5,0 mg eine Verbesserung der motorischen oder nicht-motorischen Symptome gegenüber dem Placebo. Positive Behauptungen stützen sich außerdem auf die Studie LIXIPARK zu Lixisenatid, die bei 46 Prozent der Teilnehmenden Übelkeit verursachte und Gegenstand veröffentlichter wissenschaftlicher Meinungsverschiedenheiten war.

Diese Übersicht liefert die genauen Teilnehmerzahlen, Studiendesigns und Sicherheitsrisiken aus abgeschlossenen Studien am Menschen zu GLP-1-Medikamenten. Sie können diese Fakten nutzen, um mit Ihrer Fachärztin oder Ihrem Facharzt zu besprechen, ob die hohen Nebenwirkungsraten und der fehlende Wirksamkeitsnachweis diese Behandlungen für Ihre Symptome ungeeignet machen.