Les greffes de cellules souches fonctionnent-elles contre la maladie de Parkinson ?

Les greffes de cellules souches fonctionnent-elles aujourd'hui contre la maladie de Parkinson ?

Les données cliniques disponibles sont très incertaines et ne permettent pas de dire si les greffes de cellules souches améliorent les mouvements ou ralentissent la maladie de Parkinson. Une revue systématique — une étude qui fait la synthèse de toutes les recherches disponibles sur un sujet — portant sur 21 études a conclu que la certitude globale des données est très faible. La plupart des essais terminés étaient très petits, menés en ouvert et sans groupe de comparaison permettant d'écarter l'effet placebo. Un enregistrement d'essai, NCT05635409, n'a pas encore publié de résultats.

Les petits essais non contrôlés dominent les données actuelles : on ne sait donc pas si les greffes sont à l'origine des changements cliniques. Par exemple, un essai à l'hôpital universitaire de Kyoto a greffé des cellules adultes reprogrammées — des cellules adultes ramenées génétiquement à un état proche de l'état embryonnaire — chez sept patients, mais n'en a évalué que six ; quatre patients avaient de meilleurs scores moteurs après 24 mois, mais il n'y avait pas de groupe témoin. De même, un essai ouvert du bemdaneprocel, un produit expérimental de cellules dopaminergiques dérivé de cellules souches embryonnaires humaines, a suivi 12 patients ; les sept patients ayant reçu la dose élevée de 2,7 millions de cellules ont amélioré leurs scores moteurs de 23 points à 18 mois, mais l'étude n'avait pas de groupe de comparaison.

Le seul essai randomisé contrôlé par placebo de cellules souches issues de la moelle osseuse a donné des résultats très contradictoires. Cet essai de phase II, mené à Houston, a inclus 45 patients pour tester trois perfusions intraveineuses de cellules souches mésenchymateuses, des cellules souches prélevées dans la moelle osseuse d'un donneur. Les patients ayant reçu trois perfusions se sont améliorés de 16,9 points sur les échelles motrices à 62 semaines, contre 14,6 points dans le groupe placebo, mais ceux qui avaient reçu deux perfusions ont fait moins bien que le placebo, avec une amélioration de seulement 3,9 points. Faute de test d'activité validé — un test de laboratoire qui vérifie l'homogénéité des lots de cellules fabriqués —, personne n'a pu vérifier pourquoi ces résultats étaient si incohérents.

Que sont devenues les personnes qui ont reçu des greffes de cellules fœtales lors des premiers essais ?

Les greffes de tissu fœtal des années 1990 ont montré que le remplacement cellulaire pouvait fonctionner, mais les essais rigoureux qui ont suivi n'ont pas reproduit ces bénéfices. Si les premiers essais ouverts ont montré que du tissu mésencéphalique ventral greffé pouvait survivre jusqu'à 24 ans, deux grands essais en double aveugle contrôlés par placebo, financés par les National Institutes of Health en 2001 et 2003, n'ont montré aucun bénéfice clinique statistiquement significatif par rapport à une chirurgie simulée.

Le risque de dyskinésies induites par la greffe — un effet indésirable fait de mouvements de torsion involontaires déclenchés par le greffon — a freiné une adoption à grande échelle. Cette complication a touché de 15 % à 54 % des patients dans les deux essais des NIH, et elle était si sévère que plusieurs patients ont eu besoin d'une stimulation cérébrale profonde, une chirurgie invasive qui implante des électrodes dans le cerveau, pour contrôler ces mouvements. Contrairement aux effets indésirables habituels des médicaments, ces dyskinésies surviennent en période « off », quand l'effet du traitement habituel s'est dissipé, et touchent surtout les membres inférieurs.

La contamination du tissu et la sensibilité du cerveau sont les principales causes de cet effet indésirable permanent. Le tissu fœtal contient à la fois des cellules productrices de dopamine et des cellules sérotoninergiques, qui produisent la sérotonine. Comme les chirurgiens ne pouvaient pas séparer ces types de cellules, le tissu greffé contenait souvent trop de neurones sérotoninergiques, qui surstimulaient les circuits cérébraux voisins. De plus, des années de lévodopa rendent les cellules cérébrales très sensibles à la dopamine : de petits greffons concentrés créent alors des foyers localisés de libération excessive de dopamine qui déclenchent des mouvements désordonnés.

Que montrent réellement les essais les plus récents de cellules dopaminergiques cultivées en laboratoire ?

Les essais de cellules souches embryonnaires ont publié des premiers résultats, mais leurs effectifs réduits et l'absence de contrôle les limitent. Un essai monocentrique ouvert — une étude où patients et médecins savent quel traitement est administré — a testé des cellules progénitrices d'origine embryonnaire chez 12 patients. Les scores moteurs se sont améliorés à 12 mois, mais ce très petit échantillon, partagé entre un groupe à faible dose de six patients et un groupe à forte dose de six patients, ne permet pas de conclusion définitive. De même, un essai ouvert du produit bemdaneprocel a réparti 12 patients entre une cohorte à faible dose et une cohorte à forte dose ; le groupe à forte dose de sept patients a amélioré ses scores moteurs de 23 points à 18 mois, mais l'étude n'avait pas de groupe de comparaison.

Plusieurs essais de cellules souches embryonnaires n'existent que sous forme d'enregistrements, sans résultats publiés. L'essai européen STEM-PD est un enregistrement d'essai de phase I — la déclaration publique d'une étude prévue qui n'a pas encore publié de résultats — destiné à tester des cellules cryoconservées chez huit patients en Suède et au Royaume-Uni. Un autre enregistrement d'essai, l'étude Dopason, recrute actuellement des patients atteints d'une maladie de Parkinson modérément sévère pour tester des greffes bilatérales, mais n'a publié aucun résultat.

Les essais de cellules souches pluripotentes induites reposent eux aussi sur de toutes petites cohortes en ouvert. Un essai de phase I/II à l'hôpital universitaire de Kyoto a évalué sept patients ayant reçu des cellules reprogrammées. Sur les six patients évalués à 24 mois, quatre avaient de meilleurs scores moteurs, mais l'étude n'avait pas de groupe témoin. Plusieurs autres essais de cellules souches pluripotentes n'existent que sous forme d'entrées de registre sans résultats, dont l'enregistrement d'essai de phase I/II NCT07166757, qui recrute de six à 12 patients, et l'enregistrement d'essai de phase I/II NCT06482268.

Quels risques chirurgicaux et immunitaires ces greffes comportent-elles ?

La chirurgie nécessaire pour greffer des cellules dans le cerveau comporte des dangers physiques inhérents. Dans un essai ouvert de 11 patients ayant reçu des greffes de tissu fœtal, trois complications graves liées à l'intervention sont survenues, dont deux hémorragies cérébrales et une désunion de la plaie opératoire. Dans un autre essai de 12 patients recevant des cellules souches embryonnaires, un patient a fait une crise d'épilepsie dans les 24 heures suivant l'intervention.

Protéger les cellules greffées du système immunitaire de l'organisme exige des médicaments puissants qui ont leurs propres effets indésirables. Dans l'essai de tissu fœtal à 11 patients, deux participants ont présenté des complications liées au traitement : l'un a fait une colite sévère et l'autre a développé un sarcome de Kaposi, un type de cancer qui provoque des lésions cutanées, les deux ayant régressé après adaptation des doses. Dans un autre essai de sept patients recevant des cellules reprogrammées, les patients ont dû prendre l'immunosuppresseur tacrolimus pendant 15 mois ; trois d'entre eux ont eu des complications liées à ce médicament, notamment une atteinte rénale et une atteinte hépatique.

Le risque que les cellules greffées prolifèrent de façon incontrôlée ou forment des tumeurs est une préoccupation de sécurité majeure, même si aucune étude chez l'humain ne l'a encore documenté. L'imagerie cérébrale de 12 patients ayant reçu des cellules souches embryonnaires n'a montré ni tumeur ni prolifération tissulaire anormale à 18 mois, et celle de sept patients ayant reçu des cellules reprogrammées n'a montré aucune croissance anormale à 24 mois. Cependant, comme ces essais cliniques n'ont suivi les patients que quelques années, personne n'a encore établi si les cellules greffées resteront sûres ou survivront toute une vie.

Les cliniques privées de cellules souches proposent-elles le même traitement ?

Les sources scientifiques retrouvées ne traitent pas directement des thérapies cellulaires privées non réglementées et ne les comparent pas aux essais encadrés. La littérature médicale décrit plutôt des essais enregistrés qui diffèrent beaucoup par le type de cellules utilisées et leur mode d'administration. Dans les essais strictement encadrés, les chercheurs utilisent des progéniteurs dopaminergiques spécialisés, greffés chirurgicalement dans des structures profondes du cerveau. Par exemple, un essai de phase I a greffé chirurgicalement des cellules embryonnaires humaines dans le cerveau de 12 patients, et un essai de sept patients a greffé chirurgicalement des cellules adultes reprogrammées.

D'autres essais cliniques testent des cellules souches non spécialisées administrées par des voies non chirurgicales, comme un spray nasal, des injections dans le canal rachidien ou la voie veineuse. Un essai pilote a évalué des cellules issues du tissu adipeux chez neuf participants en les injectant directement dans les régions du front et du visage. Un autre essai de phase I portant sur 18 participants a testé des cellules souches neurales administrées par spray nasal, tandis qu'un enregistrement d'essai décrit une étude prévue pour administrer des cellules souches issues de la moelle osseuse par voie veineuse et par voie nasale.

Les données cliniques pour toutes ces voies d'administration restent précoces et très limitées, et aucun grand essai de phase III n'a été mené à terme. Le niveau de preuve le plus élevé est un essai randomisé de phase II qui a testé des cellules souches de moelle osseuse de donneur par voie intraveineuse chez 45 patients. Trois perfusions ont atteint le seuil statistique d'efficacité, mais la portée des résultats est limitée parce que le groupe placebo s'est lui aussi nettement amélioré. La plupart des autres données cliniques proviennent de très petits essais ouverts ayant suivi moins de 15 patients.

Ce que cela ne montre pas

La greffe de cellules souches n'a pas montré de bénéfice clinique net dans les essais rigoureux et contrôlés. L'essai de phase IIb NTCELL a testé des cellules cérébrales d'origine porcine chez 18 patients, sans améliorer les scores moteurs hors médicament et sans aucun bénéfice après 104 semaines. De même, l'essai TransEuro a évalué des greffes de cellules fœtales chez 11 patients et n'a trouvé aucune amélioration clinique globale après trois ans par rapport à un groupe témoin de 16 patients.

Même lorsque des essais revendiquent un succès, les écarts sont minimes et faussés par de très fortes réponses placebo. Dans un essai randomisé de 2025 portant sur 45 patients, ceux qui avaient reçu trois perfusions intraveineuses de cellules de donneur se sont améliorés de 16,9 points, mais le groupe placebo s'est amélioré de 14,6 points, soit une différence réelle de seulement 2,3 points. De façon déroutante, les patients ayant reçu deux perfusions ne se sont améliorés que de 3,9 points, nettement moins que le groupe placebo.

Les annonces les plus visibles reposent souvent sur de toutes petites études non contrôlées ou sur des enregistrements sans résultats. Les publications récentes sur les cellules reprogrammées s'appuient sur des essais ouverts de seulement six patients, et un essai du bemdaneprocel, d'origine embryonnaire, n'a suivi que 12 patients. L'enregistrement de l'essai européen STEM-PD est très médiatisé mais n'a pas encore publié de résultats cliniques. D'autres enregistrements d'essais en cours, dont une étude chinoise de cellules autologues et une étude américaine de neurones autologues, n'ont pas non plus publié de résultats cliniques. Enfin, une méta-analyse de 2022 sur l'association de la médecine chinoise et de la médecine occidentale dans la maladie de Parkinson a été rétractée en 2023, et notre recherche n'a trouvé aucun article rétracté portant précisément sur les greffes de cellules souches.

Cette synthèse vous donne le nombre exact de participants et les limites méthodologiques des essais actuels de cellules souches pour orienter vos recherches. Seul un médecin peut vous aider à mettre en balance ces procédures expérimentales très incertaines et risquées avec vos propres antécédents médicaux.